特发性血小板减少性紫癜的治疗进展

　　1、糖皮质激素

　　1.1强的松为治疗ITP最常用而有效的药物，强的松1～1 5 mg/(kg·d)，有效率为70%～80%，不少患者在减量或停药时复发，因此，在强的松减量至10～15 mg/d时，减药要特别慢，最后以5～10 mg维持治疗3～6个月，甚至更长。成人能较好耐受低的血小板水平，如经系统治疗后无出血症状，血小板在30×109/L以上可不必处理，密切观察经过。

　　1.2大剂量强的松龙对RITP可采用大剂量强的松龙冲击治疗，常用剂量为1 g/d，连用3～5 d，再根据血小板恢复情况逐渐减量。

　　1.3大剂量皮质激素对常规皮质激素治疗无效者可用地塞米松冲击疗法，40 mg/d静脉滴注，连用4 d，每4周为一疗程，可用4～6疗程，多数患者均有效。

　　2、大剂量静注丙种球蛋白(IVIG)

　　用于需紧急治疗的ITP或RITP，此法能迅速安全提高血小板数和改善出血症状。常用剂量为0 4 g/(kg·d)，连用5 d静脉滴注，冲击1次有效时间较短，可2周后再冲击1次。对常规剂量IVIG无效者，可用更大剂量800～1?000 g/(kg·d)，连用1～2 d，必要时再冲击1次，因价格昂贵限制了其的临床应用。IVIG于治疗后第5～14天，血小板达高峰值，总有效率为60%～80%。武汉大学中南医院血液科用IVIG治疗ITP 18例，有效率达88 9%[1]。汪福康等[2]用较小剂量静注丙球治疗ITP 9例，按400 mg/(kg·d)以50 ml注射用水稀释后静脉滴注，连用2 d，IVIG前用地塞米松10 mg/d静脉滴注，2 d后改用强的松0 5～1 mg/(kg·d)口服，总有效率为55 6%，其中2例急性ITP经IVIG后获治愈。此法止血效果明显且迅速，可减轻患者经济负担。

　　3、抗Rh(D)免疫球蛋白

　　对Rh(D)阳性患者的完全反应率可达56%，但对RITP疗效较差。一般用法为50～75 μg/(kg·d)，可只用1 d或连用数天，血小板<30×109/L时可重复使用。Cooper等[3]对28例Rh(+)非切脾成人ITP按上述方法治疗，每当血小板<30×109/L即注射抗D免疫球蛋白，93%有反应，68%患者反复应用均有效。目前已有12例(43%)已停止治疗6个月以上。对Rh阴性者无效。IVIG和抗Rh(D)免疫球蛋白均可致FCR阻滞，这是血小板急性增加的机制，严重时二者可合用。本方法偶尔可引起严重血管内溶血(<1%)，当第1次注射有反应时，则下次用药前先给予扑热息痛或苯海拉明预防。

　　4、免疫抑制剂

　　一般不作为ITP首选治疗，如对皮质激素、IVIG、抗Rh(D)免疫球蛋白治疗无效者可考虑用免疫抑制剂治疗。

　　4.1环磷酰胺(CTX)一般用法为1～2 mg/(kg·d)口服1～6个月，20%～40%的患者有效，或CTX 1 g/m2静脉滴注，每4周1次，可连用1～4次，65%的患者可获CR。但CTX的副作用较大，如骨髓抑制、出血性膀胱炎、胎儿畸形等，只适用于切脾无效或不适合切脾的重症顽固病例。

　　4.2硫唑嘌呤(AZT)为巯基嘌呤类抗代谢药物，50～100 mg/d口服，至少要用6～9个月，有效率20%～50%，副作用为白细胞减少，起效后可调至最低剂量以维持血小板达正常水平，多数患者与皮质激素合用。

　　4.3环孢菌素A(CYA)近年来多使用此药作免疫抑制治疗，用法为5～6 mg/(kg·d)，一般与皮质激素合用，如用上述剂量2周后无效可增加剂量至10 mg/(kg·d)，用此剂量4周仍无效则停药。如治疗有效时CYA也应逐渐减量，全疗程要3～6个月。CYA的副作用有高血压、肝肾功能损害、牙龈增生、头痛和肌肉痛等。

　　4.4长春生物碱约70%患者可获短暂疗效。①长春新碱(VCR)：2 mg+0 9%生理盐水 500 ml静脉滴注，每周1次，连用3～6次，每次静脉滴注维持6～8 h。②长春花碱(VLB)：10 mg+0 9%生理盐水 500 ml静脉注射，每周1次，连用3次，每次维持6～8 h。

　　4.5骁悉(MMF)能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径，从而抑制T和B淋巴细胞增殖、抑制抗体的形成，是一种新型的免疫抑制剂。近来有人将此药用于糖皮质激素、达那唑、IVIG治疗无效的ITP患者的治疗，口服1 5～2 g/d，至少连续口服12周，有效率达60%左右，有效者继续服用，无效者12周后停服。Fibich等在1998年用骁悉治疗14例慢性RITP，其中有9例为对脾切除无效者，以500 mg/d，分2次口服开始，第2，4，6周后分别增量至1，2，3 g/d，直至血小板出现反应，并以反应时的剂量维持3～6个月，结果2例血小板达正常水平，7例血小板>50×109/L。Fibich同时用骁悉治疗8例经大剂量皮质激素及多种二线药物治疗无效的Evan's syndrome 8例显示有良好疗效，5例达完全反应;部分反应、轻微反应及无反应各1例。

　　5、联合化疗

　　COP方案：CTX 0 8～1 g/m2静脉滴注，第1天，VCR 2 mg静脉注射，第1天，甲基泼尼松龙 1?000 mg静脉滴注，1次/d，连用1～3 d。必要时隔3～4周可重复应用1次，有报道COP治疗RITP 10例，6例CR，2例PR，2例NR。

　　Williams用VCR 2 mg静脉注射，每周1次，甲基泼尼松龙 1?000 g/m2静脉注射，每周1次，CYA 5 mg/(kg·d)，分2次口服;Williams用上述3药联合治疗10例RITP，VCR和甲基泼尼松用至血小板>50×109/L，CYA用至血小板正常后3个月，结果7例CR(Plt>50×109/L)，2例PR[Plt达(20～50)×109/L]，总有效率为90%。

　　6、抗雌激素

　　雌激素可抑制血小板的生成，增强单核-巨噬细胞对血小板的破坏能力，拮抗雌激素治疗对部分RITP有效。

　　6.1丹那唑(danazol)是一种男性化作用较弱的雄激素，具有免疫调节作用。一般用200 mg， 3～4次/d口服，与强的松合用，因此药起效缓慢，至少要服6个月，其有效率为26%～62%，有效后还要以50～200 mg/d维持10个月。

　　6.2他莫昔芬(tamoxifan)是一种非类固醇的雌激素竞争性抑制剂，剂量为10 mg，3次/d，口服，至少要服药3个月才能决定是否有效。约50%患者有效，疗效稳定，副作用不明显，此疗法为我国首创[4]。

　　7、脾切除术

　　切除脾可去除血小板破坏的场所。对常规方法皮质激素、IVIG、免疫抑制剂、联合化疗无效者要考虑切脾。脾切除的有效率约为60%～70%，但仍有20%的病例会复发。脾切除时一定要仔细探查副脾并将副脾一起切除方有效。脾切除时因血小板减少，术中出血较多，有一定危险。脾切除术后自身免疫力减低，易感染。因此，术前、术中要用地塞米松10～20 mg静脉滴注，手术中要输浓缩血小板，术后要防止血小板急剧上升致脏器栓塞，患者应采取头高位，每天查血小板数，以便及时对症处理。目前脾切除术可在腹腔镜下进行，其优点是安全、有效、恢复快、出血量少;缺点是遗留副脾，可致治疗失败。

　　8、脾栓塞

　　常采用部分脾栓塞术，栓塞范围以70%～80%为宜，通过栓塞脾动脉分支，使部分脾组织坏死、肌化，减少了脾脏对血小板的破坏及血小板抗体的产生。由于保留了部分脾组织，其免疫功能得以保留，优于脾切除，但副脾仍存在，则疗效不如脾切除术。脾栓塞创伤小，操作简单，适用于有严重心肺功能不全者或不适于手术的ITP患者。脾栓塞的副作用较多，如发热、疼痛、脾周围炎、腹膜炎等。

　　9、脾放疗

　　适用于对皮质激素治疗抵抗、依赖及对脾切除有禁忌者，或不愿切脾者。

　　脾放疗的总剂量为600～1?000 Gy,分6～7次完成，一般每周放疗2次，放疗后血小板抗体减少，巨核细胞增多。副作用为脾周围炎，增加了今后脾切除的难度。

　　10、细胞因子

　　10.1干扰素(IFN)Proctor于20世纪80年代末期首先用IFN治疗RITP有效，后来又总结了33例，总有效率为69%。作用机制：①调整B细胞活性，抑制抗体形成。②转移除去封闭抗体。③影响巨噬细胞，破坏血小板。

　　10.2TPO和IL-11两者都可以刺激巨核细胞释放血小板。TPO目前正在做临床试验，它可升高因化疗引起的血小板减少者，尚未用于临床。

　　Bussel等[7]使用IL-11 50 mg/(kg·d)×21 d治疗ITP，其疗效不佳且价格昂贵。

　　10.3人白细胞因子是从人新鲜血浆中提纯的一种核苷类生物活性物质，治疗类风湿因子阳性的免疫性ITP，其有效率达77%。

　　11、生物治疗

　　美罗华(rifuximab)是一种抗CD20单抗，能够特异性地结合并溶解CD20+ B细胞，从而妨碍自身抗体产生，已广泛用于B细胞淋巴瘤的治疗。最近亦有用于治疗慢性难治性ITP的报道。Perotta等[8]用美罗华375 mg/m2静脉注射，每周1次，连用4次治疗10例慢性ITP(其中9例脾切无效者)，结果有5例血小板升至正常，有效率50%，用美罗华治疗每4周为一疗程，若有效，间歇6个月可重复使用。副作用为发热、头痛寒战，恶心、呕吐、白细胞减少、支气管痉挛、皮疹等。可用非那根、消炎痛减轻副作用，如有过敏反应，应用肾上腺素、激素及抗组织胺等药物处理。

　　12、蛋白A免疫吸附

　　是将患者的血浆经过葡萄球菌蛋白A柱过滤，去除血浆中的IgG或含IgG的免疫复合物后，再回输给患者的一种治疗方法，短期治疗效果显著。Cahill等[9]用此法治疗RITP 18例患者后，血小板相关抗体的各项指标均下降，但此方法长期临床效果不佳，仅适宜RITP患者的紧急治疗。副作用为部分患者有过敏反应。

　　13、血浆置换

　　此法可迅速清除患者血浆中的血小板抗体或免疫复合物，减少血小板的破坏，使血小板迅速升高，可暂时获得疗效。仅作为血小板严重减少的紧急治疗。

　　14、血小板悬液输注

　　ITP患者、血小板<20×109/L、临床有严重出血症状或术前准备，预防术中、术后出血者需要输注血小板悬液。输入的血小板可被患者血液中的血小板抗体破坏，且反复输注血小板悬液可产生血小板抗体。因此，不宜多次输注血小板悬液，仅适宜用于ITP的紧急处理。

　　15、大剂量维生素丙

　　常用剂量为2～3 g/d口服或静脉滴注。其作用机制是：①促进毛细血管结缔组织中细胞间质的生成。②促进未被血小板抗体结合的其他表面抗原的血小板产生。③抑制单核-巨噬细胞对血小板的破坏。

　　16、幽门螺杆菌或病毒感染的治疗

　　ITP的发病机制至今尚未阐明，但部分患者的发病与感染有关。除了病毒感染，近年来特别对幽门螺杆菌(Hp)的感染有较多的研究。文献报道，40%的ITP患者有Hp的感染。有一篇报道8例ITP患者，其Hp感染根治后，血小板恢复正常。也有报道Hp感染治疗后对ITP的有效率为43%～63%。第九届世界胃肠病大会推荐用次碳酸铋120 mg，4次/d;甲硝唑400 mg，3次/d;羟氨苄青霉素500 mg，4次/d，共治疗2周。

　　HIV及丙型肝炎：二者均可致ITP，多数患者经抗病毒治疗后ITP改善。

　　17、造血干细胞移植

　　对于经各种常规治疗无效并伴有血小板严重减少致出血症状显著的ITP患者可考虑造血干细胞移植。Patrick等以自体造血干细胞移植治疗14例RITP(Plt<20×109/L)，结果4例获持续完全缓解(Plt<100×109/L)，4例持续部分反应(Plt<50×109/L)，6例未获反应，总有效率52%。但目前造血干细胞移植，多数患者疗效不佳。

　　18、其他治疗

　　18.1氨苯矾其机制是通过破坏红细胞来阻断单核-巨噬细胞对血小板的破坏。常用剂量是100 mg口服，1次/d，此药长期应用对部分慢性ITP患者有效。副作用有溶贫、肝毒性、恶心呕吐及周围神经炎等。

　　18.2氨肽素可促进巨核细胞成熟、释放血小板，常用剂量为1 g/次，3次/d口服，连用2个月，也可与其他药物合用，无明显毒副作用。

　　综上所述，对RITP近年已有较多新的有效的治疗方法，各有优缺点，因人而异。因此，在治疗上尚有一定的难度，临床医生应根据患者的具体情况，选择适当的治疗方法，最好考虑到几种不同机制的治疗方法联合应用，以提高RITP的疗效。