成年人大约30%～40%成年人脾切除治疗无效或脾切除后某一时间复发。此类病人不可能治愈，并且死亡危险最大，尽管自发性缓解时有发生。治疗的出发点是，在考虑到下列情况的同时，以最少的治疗使血小板计数维持在安全水平：并存出血危险因子（包括是否需要有损血小板功能的药物的治疗）、病人对生活方式调整的接受程度、对治疗有无耐受性和各种干预措施潜在的毒性作用。老年病人不但更可能出现严重出血，还可能遭受由治疗引起衰弱的不良作用。美国血液病学会指南规定：在没有其他危险因素的病人中，血小板水平达30000～50000/mm3是一个较为合适的替代终点指标，该水平可以最大程度地使自发性出血的危险降到最低。

没有单一的治疗流程可以适用于所有病人。个案报道通常只涉及少数严重受累病人；疗效判断的标准是未经证实其临床意义的血小板数量任意增加；另外，有关治疗对生存率和死亡率影响的评价因病人数量少且随访时间短而无法进行。故治疗必须个体化，文献报告的成功率应该认为是乐观的。

复发病人一般再次用泼尼松龙治疗，但很少能以可接受的低剂量或隔日方案进行长期治疗。当计划长期应用皮质类固醇时，应采取措施以减缓骨质疏松症的发生。如果脾切除术后血涂片的典型变化不明显，则应怀疑存在副脾。残留的脾组织可通过磁共振成像或敏感的扫描技术（如标记热损伤红细胞）检测，但非常罕见外科切除副脾有远期疗效。重复静脉输注免疫球蛋白经常能挽救生命，但发生耐药的情况也不少见。

在需要辅助治疗的病人中，第二步措施一般是，应用阻止血小板清除的药物，以减少皮质类固醇用量。达那唑（每天10～15mg/kg）对20%～40%病人有益。如果用药3～6个月，则偶可引起缓解。一些病人使用每天50mg的低剂量，即可将血小板维持在正常水平。已经对皮质类固醇耐药的病人，本药治疗也很少有疗效。副作用包括肝毒性、皮疹和男性化。氨苯砜（75mg/天）在治疗只复发一次的病人时，成功率达40%～50%，但在治疗难治性ITP病人时有效者极少。长春花生物碱现已少用，因为其有效率很低（3%～30%），且有效期短暂，还常伴有神经病变。脾切除术后病人不宜用抗D免疫球蛋白治疗。通过葡萄球菌A蛋白柱进行离体血浆灌注偶有疗效，但严重副作用已有报道。免疫抑制疗法一般只用于血小板计数低于20000/mm3且上述治疗措施无效或不能耐受者。用硫唑嘌呤（每天1～4mg/kg，口服），或环磷酰胺（每天1～2mg/kg，口服）治疗2～6月，20%～40%病人有效，治疗时将药物剂量调整至引起轻度的中性粒细胞减少为度。环磷酰胺曾经以下列方式给药：单药静脉内冲击方式（1.0～1.5g/m2体表面积，每4周1～5个剂量）或与由泼尼松龙、长春花生物碱和其他药物组成的联合方案一起合用。病人对硫唑嘌呤通常能良好耐受，但要注意监测肝功能；硫唑嘌呤的潜在致癌危险应与论证，但尚未明确在ITP病人中是否引起癌肿。环磷酰胺不仅能引起骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱纤维化、脱发、不育和髓样白血病，而且还能引起畸形。已有单用环孢素或与环磷酰胺合用治疗有效的惊人证据。硫唑嘌呤、达那唑或泼尼松龙等药物合用时效果可能更为显著。

对于常规治疗难以奏效的严重ITP病人，正在研究中的治疗方法包括人源抗CD2087和CD154单克隆抗体。有关血小板生成素的临床试验也已开展。还有文献报道，在幽门螺杆菌感染消除后，ITP出现消退。美国国立卫生研究院最近发现，大剂量免疫抑制后继之以自体骨髓移植，使可予以评估的14例病人中4例完全缓解和4例部分缓解。