血小板输注常用于预防和治疗因血小板减少、血小板功能缺陷等原因而导致的出血，已成为各种血液病及肿瘤患者放、化疗及移植患者的有效支持疗法。而血小板输注无效(platelet transfusionrefractoriness，PTR)是多次输血患者的常见问题，临床管理比较棘手,其定义为患者连续两次输注ABO血型相合的新鲜血小板后1小时，血小板校正计数增量(CCI)小于5×109/L，表现为临床症状未改善和/或血小板计数未达到预期值[1]。近期，南方医科大学南方医院叶洁瑜教授团队通过一项回顾性分析，评价了阿伐曲泊帕 vs. 最佳支持治疗用于难治性PTR患者的疗效及安全性，研究结果将为难治性PTR患者的临床管理提供重要参考[2]。

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研究设计

这项回顾性队列研究纳入了南方医科大学南方医院71例难治PTR患者。BATs(最佳支持治疗)组30例患者接受静脉注射免疫球蛋白、类固醇或人类白细胞抗原(HLA)匹配的血小板输注。Ava(阿伐曲泊帕)组41例患者，阿伐曲泊帕起始剂量为20-40mg/d，每日一次，随后根据患者的血小板反应和耐受性增加或减少剂量，最大日剂量为60mg。主要终点是3个月PR(血小板应答定义为连续7天在没有血小板输注情况下血小板计数增加至≥50×109/L)。次要终点包括不依赖血小板输注患者比例、累计血小板输注单位、WHO出血分级、不良事件、总生存(OS)率和无出血事件生存(EFS)率。

表1患者基线特征

*BATs组27(75%)例接受IVIG治疗;5(13.9%)例接受激素治疗;4(11.1%)例接受HLA配型血小板输注。ALL，急性淋巴细胞白血病;AML，急性髓系白血病;MDS，骨髓增生异常综合征;WBC，白细胞;HGB，血红蛋白;PLT，血小板。

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研究结果

血小板应答：阿伐曲泊帕显著提升PTR患者血小板应答率(75.6% vs 13.3%，p<0.001)

Ava组和BATs组患者在入组后3个月内PR的累积发生率分别为75.6%和13.3%(p<0.001)。Ava组中PR的患者大多数可在1个月内实现血小板应答(30/31例)，只有1例患者在1个月后(40天)达到PR。BATs组4例患者中2例在1个月内达到PR。Ava组和BATs组中位PR时间分别为14.0(5.0–40.0)天和33.5(24.0–55.0)天。

CIT患者中，Ava组76.3%(29/38)实现PR，BATs组14.8%(4/27)实现PR(p<0.001)。两组均有3例非CIT患者，其中Ava组2例患者达到PR，而BATs组无患者达到PR。

入组后第7、14、21和28天，Ava组血小板计数中位数均显著高于BATs组，分别为21.0(IQR 11.0–35.0) vs. 10.0(IQR 5.5–17.5)×109/L，p=0.002;31.0(IQR 14.0–92.0)vs. 10.5(IQR 5.0–21.0)×109/L，p=0.002;86.0(IQR 28.0–234.0)vs. 18.0(IQR 4.5–30.0)×109g/L，p<0.001;144.5(IQR 59.0–241.0)vs. 20.0(IQR 10.0–29.0)×109/L，p<0.001。

图1. 两组PR疗效。(a)PR在第90天的累积发生率;(b)CIT和非CIT患者两组PR的累积发生率;(c)两组在第0天(p=0.102)、第7天(p=0.002)、第14天(p=0.002)、第21天(p<0.001)和第28天(p<0.001)血小板计数中位数的差异。实线代表Ava组;虚线代表BATs组;误差条表示四分位间距。

血小板输注：阿伐曲泊帕显著降低PTR患者血小板输注比例及输注量

Ava组与BATs组第30天不依赖血小板输注患者比例分别为78.0%和30.0%，p<0.001。Ava组和BATs组第30天中位累积血小板输注单位分别为10.0(1.0-29.0)U和13.0(2.0-38.0)U，p=0.033。随访结束时(3个月)不依赖血小板输注的累积发生率分别为78.0%和33.3%(p<0.001)。Ava组所有患者均在1个月内停止输血，而BATs组9例患者中有1例在1个月(43天)后停止输血。不依赖血小板输注的中位时间分别为7.0(2.0–28.0)天和15.0(7.0–43.0)天。

图2. 两组不依赖血小板输注患者比例。(a)第30天，两组不依赖血小板输注比例(p<0.001);(b)两组血小板输注单位的中位数(p=0.033);(c)两组不依赖血小板输注的累积比例(p<0.001);(d)两组不依赖血小板输注的中位时间(p<0.001)。

出血事件：阿伐曲泊帕显著降低PTR患者出血发生率

基线时，Ava组24.4%(10/41)患者发生WHO 3-4级出血，BATs组有26.7%(8/30)，p=0.828。此外，两组中分别有19.5%(8/41)和26.7%(8/30)患者出现1-2级出血，p=0.476。总出血率分别为43.9%和53.3%(p=0.432)。随访结束时，Ava组和BATs组，WHO 3-4级出血发生率分别为12.2%(5/41)和56.7%(17/30)，p<0.001;Ava组和BATs组中分别有9.8%(4/41)和16.7%(5/30)患者发生1-2级出血，p=0.387。BATs组任何级别总出血率显著高于Ava组(73.3%和21.9%，p<0.001)。

图3. WHO出血分级评估结果。(a)基线时，两组间总出血率没有统计学差异(p=0.432)。随访结束时，BATs组任何级别的总出血率均显著高于Ava组(p<0.001);(b)基线时，两组间1-2级和3-4级出血发生率(p值分别为0.476和0.828)无统计学差异。随访结束时，两组间1-2级出血发生率没有差异(p=0.387)，而BATs组3-4级出血发生率明显高于Ava组(p<0.001)。

生存分析：阿伐曲泊帕组3个月OS及EFS显著高于对照组

Ava组中，34例患者存活，7例死亡，5例发生WHO 3级或4级出血事件。BATs组中，18例患者存活，12例患者死亡，17例患者发生3级或4级出血事件。3个月OS率分别为82.9%和60.0%，p=0.029;3个月EFS率分别为82.9%和43.3%，p<0.001。死亡原因包括感染、内出血、原发疾病进展或复发。出血症状包括胃肠道出血、颅内出血和尿路出血。

图4. 两组间OS和EFS。(a)PTR患者的OS(p=0.029);(b)PTR患者无出血事件生存率(p=0.001)。

Cox比例风险回归分析显示，Ava治疗是PTR患者OS(p=0.051)和EFS(p=0.011)的保护因素。

表2. OS和EFS的Cox比例风险回归分析

AML，急性髓系白血病;Ava，阿伐曲泊帕;BAT，最佳支持治疗;CI，置信区间;HR，风险比;MDS，骨髓增生异常综合征;OS，总生存;EFS，无出血事件生存。

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研究总结

PTR在血液病患者中是一个具有挑战性的临床问题，可增加早期死亡风险和住院费用。血小板生成素受体激动剂在治疗血小板减少症方面显示出令人鼓舞的效果。该研究发现，阿伐曲泊帕可提高血小板反应率，减少血小板输注依赖和严重出血事件的发生，并提高PTR患者的总生存率和无事件生存率，同时也表现出良好的耐受性和安全性。因此，阿伐曲泊帕可能改善难治性PTR患者当前的治疗困境，使得PTR变得不那么难治，成为HLA配型血小板输注的补充治疗选择。