新型冠状病毒肺炎流行以来，对全球人民的健康、生活和经济产生了重大影响。截至2021年9月13日，全球报告新冠肺炎确诊病例超过2.2亿例，死亡病例超过460万例。为应对新冠肺炎，各类新冠疫苗以惊人的速度研发、测试和推出。截至2021年7月26日，180个国家已接种了38.5亿剂新冠疫苗。虽然疫苗的接种对阻碍新冠肺炎传播和演变起到重要作用，但接种人群也出现了一些潜在的副作用。

在新冠疫苗接种相关的副作用中，以血小板减少和血栓形成较为严重，尤其在接种腺病毒载体疫苗的人群中有大量报道。来自挪威、德国和英国的3个科研小组报道了腺病毒载体疫苗接种后，在患者中发现了伴有血小板减少和抗血小板因子4(抗PF4)抗体的脑静脉窦血栓形成，并将这种新综合征命名为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT)。基于这个观点，Frederikus A Klok等人讨论了VITT的流行病学、病理生理、诊断和治疗管理等。本文将VITT流行病学、病理生理和诊断部分整理如下，供读者参考。

流行病学

目前，国外VITT的病例报告主要见于腺病毒载体疫苗的接种人群。因接种疫苗类型、人群的年龄和性别的差异、数据统计分析的方式不一致，VITT发病率在不同人群之间存在很大差距(1/26000，挪威;第一剂1/67302，第二剂1/518181，英国;1/583000，美国)。

在英国220例确诊或疑似VITT的病例中，以≤60岁(85%)、女性(54%)多见。从首次接种腺病毒载体疫苗到出现症状的中位时间为14天(范围10-16天)，97%患者在5-30天内出现症状。

病理生理

VITT是一种自身免疫性疾病，其特征是抗体直接激活血小板，触发动脉和静脉循环中的血栓形成。VITT患者会出现消耗性凝血功能障碍，伴有血小板减少、低纤维蛋白原血症和D-二聚体浓度升高。VITT的病理生理学与肝素诱导的血小板减少症非常相似，这也是由抗PF4抗体引起的(图1)。但VITT的病理生理学仍未被完全了解，例如腺病毒载体疫苗是如何引发VITT，是由腺病毒感染引起还是疫苗制备中的杂质引起，虽然已有多项研究提出不同的假设，但结果还需要进一步研究论证。

图1

临床诊断

1. 临床体征

· 血小板减少

出现症状时患者平均血小板计数为47×109/L，只有11例患者血小板计数超过150×109/L，且入院治疗后，仅有2例患者的血小板计数未降至150×109/L以下。

· 血栓形成

出现症状时，患者的D-二聚体浓度显著升高(>4000纤维蛋白原当量单位[FEU])，在全身多处会出现静脉血栓。据英国统计结果，脑静脉窦血栓形成是最常见的血栓并发症，在110例VITT确诊患者中，40例(50%)患者出现继发性脑出血。深静脉血栓和肺栓塞也是疑似和确诊VITT病例中常见的症状，在英国220例疑似和确诊病例中，82人(37%)出现深静脉血栓和肺栓塞，41人(19%)出现内脏静脉血栓(主要是门静脉)，47人(21%)出现动脉血栓，64人(29%)出现全身多处血栓。此外，一项尸检研究发现，VITT患者大静脉血管的受累比影像学检查估计的更为广泛和严重，显微镜下发现多器官微循环中出现血管血栓性闭塞。

2. 实验室检查

实验室检查应包括全血细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体浓度、纤维蛋白原浓度、肝肾功能。在典型的VITT中，患者表现为血小板减少，D-二聚体浓度高(通常为>5-10000 FEU)，纤维蛋白原浓度中度降低，正常或轻度升高的活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间。

如果患者出现血小板减少和血栓形成，应进行酶联免疫吸附试验(ELISA)，若检验结果呈阳性，需通过功能性肝素诱导血小板活化试验(HIPA)、血清素释放试验(SRA)或血小板活化试验来确认。当疑似病例的以上几项检测结果均呈阳性，可考虑确诊为VITT。

3. 影像学检查

所有VITT患者都需要紧急进行针对性的影像学检查，包括脑部、肺部等的CT或磁共振血管造影术(MRA)、腹部B超等，检查是否有血栓形成。

4. 鉴别诊断

VITT的诊断需与免疫性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜和灾难性抗磷脂综合征。免疫性血小板减少性紫癜患者的D-二聚体浓度和凝血试验正常，不出现血栓。血栓性血小板减少性紫癜的患者以微血管血栓形成为典型表现，而不是静脉血栓栓塞，实验室检查纤维蛋白原和D-二聚体浓度正常。灾难性抗磷脂综合征患者存在抗磷脂抗体缺乏，可与VITT进行区分。

5. 诊断标准

英国专家血液学小组在VITT的定义中提出了五个标准：在COVID-19疫苗接种后5-30天(或5-42天，如果出现单个深静脉血栓或肺栓塞)内出现血栓形成、血小板减少(血小板计数<150×109/ L)、D-二聚体浓度超过4000 FEU、抗PF4 ELISA阳性的症状。若这5个标准均符合，可确诊为VITT，若没有符合全部5个标准，则被认定为疑似VITT。

6. 无血栓形成的VITT

有少量病例在腺病毒载体疫苗接种后5-30天出现严重头痛、血小板减少、D-二聚体浓度显著升高、抗PF4抗体强阳性，但未见血栓形成。Frederikus A Klok等人认为，这些病例属于VITT诊断的范围，应按照VITT的治疗方法进行治疗。

疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)是一种自身免疫性疾病，其特征是抗体直接激活血小板，触发动脉和静脉循环中的血栓形成。上一篇我们分享了Frederikus A Klok等人讨论的有关VITT的流行病学、病理生理和诊断的内容【详情见：新冠疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)的诊断和治疗(一)】，本篇我们继续讨论VITT的治疗、预后和随访。

治疗方法

VITT的治疗管理基于三个组成部分：自身免疫调节、抗凝治疗、并发症的处理(图1)。

图1

1. 调节自身免疫

VITT共识文件和指南推荐使用自身免疫性肝素诱导性血小板减少症(II型HIT)的治疗方法来治疗VITT，已有病例报告和研究的支持。

静脉注射免疫球蛋白是治疗VITT的重要药物，不但可以中和肝素抗体，快速降低肝素诱导的血小板减少症高凝性，还可以抑制VITT介导的血小板活化，推荐剂量为1g/kg/d。5例挪威患者中有4例患者在病程早期或晚期频繁输注血小板并没有实现血小板增加，反而在接受静脉注射免疫球蛋白(和泼尼松)治疗后，显示血小板计数增加。此外，血浆置换可用于治疗严重或治疗难治性疾病，如严重血小板减少或广泛血栓形成。在加拿大和英国的研究中，有3例VITT患者接受血浆置换后，血小板基数增加，D-二聚体浓度降低，3例患者均存活。

避免使用肝素和血小板输注是治疗VITT的关键，因为这些疗法可能进一步激发自身免疫和/或加剧凝血功能障碍。类固醇和利妥昔单抗可用于治疗严重或难治性VITT，但因治疗经验不足，还无法确定其疗效。

2. 抗凝治疗

VITT患者应接受抗凝治疗，以防进一步的血栓和并发症。目前尚不明确肝素是否会加重VITT的临床表现，所以抗凝治疗需采用非肝素的药物治疗，如直接口服抗凝剂、阿加曲班等。在抗凝药物的选择方面，因为直接口服抗凝剂治疗脑静脉窦血栓形成和内脏静脉血栓形成的证据不足，血小板减少和出血的风险高，所以临床治疗中可优先使用静脉给药，在疾病的亚急性或慢性阶段，再改为直接口服抗凝剂。

对于血小板减少、D-二聚体浓度显著升高但无血栓形成的患者，非肝素抗凝也是主要的治疗方法。对于已有脑静脉窦血栓形成或内脏静脉血栓形成的患者，需考虑进行血管内治疗。急性肺栓塞的治疗应基于疾病危险分层，对高危肺栓塞患者进行再灌注治疗。

3. 并发症处理

VITT初治最严重的并发症是大出血，尤其是存在内脏静脉血栓形成或脑静脉窦血栓形成的患者。对于出现活动性出血或血小板计数低于30×109/L的患者，其抗凝治疗的药物需慎重选择，除血浆置换外，还可以考虑低强度的抗凝治疗或血小板输注后(最好是静脉输注免疫球蛋白后)，再进行抗凝治疗。对于纤维蛋白原浓度低于1.5g/L的患者，建议输血以纠正相关的低纤维蛋白原血症。此外，处理脑静脉窦血栓时，需警惕颅内压升高，甚至需要进行去骨瓣减压术，如果患者突发癫痫，还需给予抗癫痫药物。所以，VITT合并脑静脉窦血栓的患者应进行多学科联合治疗。对于内脏静脉血栓形成的患者，可能出现出血、休克、腹膜炎、肠穿孔或梗死等严重的需手术治疗的并发症。其他需采取专业应对措施的VITT并发症还包括肾上腺出血、肢体缺血、急性冠状动脉综合征等。

疾病预后和随访建议

VITT在2021年3月被首次提出，有关患者疾病自然史和预后的数据很少。挪威、德国和奥地利的2项有关VITT的报告中提出，VITT相关的死亡率分别为60%和55%。英国疑似和确诊VITT的病例中，23%的患者死亡。以上均为早期死亡率。值得注意的是，脑静脉窦血栓形成伴脑出血和血小板计数低于30×109/L的患者，其死亡率为47%-73%。近期报告的VITT死亡率低于早期报告的死亡率，可能与发现较多轻型VITT患者、及时进行疾病治疗或疾病管理的经验增加有关。

根据早期经验，抗PF4抗体在大多数患者体内至少持续数月。部分患者血小板计数恢复正常后再次出现血小板减少，可能是因为静脉注射免疫球蛋白作用半衰期较短，作用时间短。这些患者需再次注射免疫球蛋白。

Frederikus A Klok等人建议VITT患者出院后密切随访，每2-3天检测血小板计数、纤维蛋白原浓度、D-二聚体浓度，持续2周;抗PF4抗体检测每周一次，持续4周，然后每月一次，持续6个月。

VITT是新冠疫苗接种后的一种严重的不良事件，但VITT患者仅接种一剂腺病毒载体疫苗很难达到高水平的免疫力，所以还需继续接种新冠疫苗。Frederikus A Klok等人表示，VITT患者应避免继续接种腺病毒载体疫苗的接种，可选择mRNA疫苗，但是其安全性还未得到证实。VITT患者需在血小板计数和D-二聚体浓度稳定在正常范围内，继续接种新冠疫苗，接种前后需监测血小板计数。

总结和展望

临床上对VITT的研究从最初发现到现在已有了很大的进步，诊断标准已被广泛认可，当前亟需解决的问题是明确VITT的病理生理机制，需要明确诱发VITT的具体成分，这个结果可能会影响未来新冠疫苗的研制和接种。另外，由于VITT患者数量少，疾病自然史还需在未来不断完善。