免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是除化疗外导致获得性血小板减少的最常见病因，大部分患者，包括慢性ITP患者，经传统治疗后预后良好，但有一小部分患者对治疗反应差，表现为难治性ITP。

难治性ITP的定义

2009年国际ITP工作组对于难治性ITP(refractory ITP)的定义为：(1)脾切除无效或术后复发;(2)需要治疗以降低临床严重出血的风险;(3)确诊为ITP。2016年中国专家共识再次强调必须是脾切除无效或术后复发的患者才能定义为难治性ITP。

然而目前，越来越多的患者和医生不愿意接受或推荐脾切除术，广泛共识认为，对于任何药物治疗无效的ITP，很大可能脾切除治疗也是无效的。所以也有学者提出可适当放宽诊断条件，将那些不愿意接受脾切除术或者身体不能耐受手术，维持治疗又无效的患者也可以诊断为难治性ITP。

最近，Oriana Miltiadous等人发表在Blood杂志的一篇综述中，将对≥2种药物治疗无效，且对于单独任何1种药物无反应，血小板计数很低(<25x109/L)且伴有出血的ITP患者归为难治性ITP的范畴。

难治性ITP的诊断及误诊

ITP的诊断并没有特异性诊断指标，而是一个排他性诊断，常规检查包括全血细胞计数、外周血涂片、免疫球蛋白组合、丙肝及艾滋病病毒检测等，而有限的常规检查大大增加了其误诊率。其中，最常见的两种误诊疾病为继发性ITP及MDS，另外还包括遗传性血小板减少症、药物性血小板减少症及以血小板减少为首发表现的骨髓衰竭。

➤继发性ITP：例如没有感染病史的普通变异型免疫缺陷病(CVID)，无明显淋巴结病变的自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)，仅有轻度转氨酶升高或外周血涂片非典型淋巴细胞的巨细胞病毒感染等，其治疗和ITP可能有很大不同。

➤药物性血小板减少：多种药物可导致血小板减少，但药物性血小板减少无法通过实验室检查来直接诊断，而是往往通过停药后血小板计数可恢复正常来确证。

➤遗传性血小板减少症：例如MYH9相关性疾病、Bernard-Soulier综合征等。据估测，每10个ITP患者中就有1个是遗传性血小板减少症，这说明在实际临床中，有大量的遗传性血小板减少症患者被误诊为ITP，进而接受了错误和无效的治疗。

所以，当ITP患者在接受了传统治疗后效果不佳时，需要积极完善进一步检查，包括骨髓检查、自免全套、淋巴细胞亚群等等，若无异常发现，则需考虑进行基因检测。

难治性ITP的治疗

难治性ITP的治疗主要是通过抑制自身抗体产生、减少血小板破坏、刺激血小板生成，来预防或减少出血事件的发生和减少治疗相关毒副作用，而并非将血小板提升至正常范围。

主要治疗药物包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、TPO受体激动剂、Syk抑制剂以及抗CD40、抗CD40L、抗CD52等分子靶向药物等。目前一般认为，难治性ITP必须符合对利妥昔单抗及TPO受体激动剂治疗无效。

由于难治性ITP对单药治疗无效，目前多对其进行联合用药治疗。近年来，国内外学者对难治性ITP的联合治疗进行了多项研究，如TPO受体激动剂联合免疫抑制剂(如达那唑、环孢素、泼尼松)，TPO受体激动剂联合利妥昔单抗，地塞米松联合利妥昔单抗，达那唑联合全反式维甲酸，艾曲波帕、环孢素联合静脉免疫球蛋白。研究结果显示患者治疗有效率明显升高。

对于难治性ITP，明确诊断，减少误诊，在提高疗效的同时减少药物副作用、提高患者生活质量是关键。

参考文献：

1. Oriana Miltiadous, Ming Hou, James B. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment. Blood. 2020; 35 (7): 472–490.

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