原发免疫性血小板减少症最新治疗进展和基础研究

　　第55 届美国血液学年会上，来自全世界的研究者就原发免疫性血小板减少症(ITP)的基础研究和治疗的最新进展进行了深入的交流。

　　一、ITP 的基础研究

　　ITP 患者出血严重程度不仅依赖于血小板数量，而且与血小板功能相关。Frelinger Ⅲ等评价了经过校正血小板数量后的34 例儿童ITP 患者血小板功能和出血程度的相关性，观察到血小板前向角光散射(FSC)、未经刺激的血小板表面P选择素和TRAP刺激后血小板糖蛋白GPⅠb 的高表达与出血严重程度呈正相关，而经TRAP 刺激后P-选择素和GPⅡb-Ⅲa 阳性的血小板比例升高与出血严重程度呈负相关。

　　杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)单倍型对ITP 发生率、治疗反应和出血症状的影响。Cooper 等检测了92 例ITP患者基因组DNA 的KIR 基因分型，包括抑制型KIR 基因KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL5A (alleles 001，002) 、KIR2DL5B(alleles 002-004, 06, 007)、KIR3DL1、KIR3DL3;活化型KIR 基因KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、KIR3DS1;框架基因KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL2、KIR3DP1 和假基因KIR2DP1。

　　结果显示，ITP 患者两种抑制性KIR 基因2DL1 和3DL1 基因表达显著降低，利妥昔单抗的疗效与KIR单倍型的表达密切相关，利妥昔单抗无效的患者2DL1 单倍型表达显著升高，而2DL3 单倍型表达显著降低。另

　　外携带活化型KIR 2DS3 等位基因的患者发生明显出血的几率要高出5.5 倍。ITP 患者自身抗体的N-糖基化影响补体活化、血小板吞噬和血小板存活时间。

　　Bakchoul 等从15 例ITP 患者血浆中纯化了IgG 抗体，酶切掉N多糖后显著抑制单核细胞对血小板的吞噬作用，减少与补体C1q的结合和补体的消耗。将纯化的自身抗体与人的血小板一起输注给NOD/SCID小鼠，血小板迅速被清除，而去糖基化的自身抗体失去其体内破坏血小板的能力，延长血小板在体内的存活时间。

　　二、ITP 的治疗

　　来自美国和法国的两个独立的研究小组分别报告了应用TPO 受体激动剂治疗ITP 停药后仍然获得持续缓解的病例。Bussel 等报告了27 例ITP 患者停用romiplostim 至少26周后血小板计数仍然维持在50×109/L 以上。

　　这27 例患者应用romiplostim 的剂量为0.1~4.3 μg/kg，治疗时间40~276 周，中位缓解时间为7.1(1.9~12.7)个月。Godeau 等报道了来自法国3 家医院接受TPO 受体激动剂治疗的54 例成人ITP 患者，其中18 例接受eltrombopag，22 例接受romiplostim，14 例接受两种药物联合治疗。

　　28 例获得完全反应的患者中有20例停药，其中14 例可评价的患者中有8 例在中位随访时间13.5(5.0~27.0)个月内仍然处于持续完全反应。

　　这一结果提示，大约15%的接受TPO受体激动剂治疗的慢性ITP 患者停药后仍然能获得持续反应。其机制目前还不清楚，可能与改善调节性T细胞功能、增加NK细胞的数量或活性以及提高调节性B细胞活性有关。

　　在上述两项回顾性研究中，没有任何指标(如患者年龄、性别、病程、前期治疗等)能够预测停药后能否获得持续缓解。

　　目前正在进行前瞻性单臂Ⅱ期临床研究，有望获得更全面的评价。Choi 等联合应用针对B细胞(利妥昔单抗)、T 细胞(环孢素或霉酚酸酯)和树突细胞(地塞米松或甲泼尼龙)的药物治疗25 例ITP 患者，6 个月时有效率为75%，12 个月时为75%。

　　法国ITP-利妥昔单抗登记处对252 例患者的前瞻性1 年期随访中，有179 例患者接受标准的375 mg/m2每周1 次连用4 周治疗，另外73 例患者接受利妥昔单抗1 000 mg第1 天和第15 天给药，到目前为止，中位随访时间18 个月。

　　随访1 年时可评价病例209 例，总体有效率43%，其中完全反应率28%，有效率15%，安全性好，严重感染者罕见。

　　慢性ITP 患者长期应用eltrombopag 治疗对骨髓影响的评价：对115 例应用eltrombopag 治疗患者的骨髓活检标本进行网硬蛋白染色，到活检时为止，疗程最长者达5.5 年，98%的患者看不到网硬蛋白或仅仅轻度增多。

　　网硬蛋白或胶原增多的患者皆无骨髓功能异常的临床表现，网硬蛋白的沉积并不随治疗时间的延长而增加，而且停药后可逆转，表明大多数慢性ITP 患者应用eltrombopag 治疗不会引起骨髓网硬蛋白或胶原纤维化。