大约30%～40%的ITP患者脾切除无效或术后出现疾病的复发，这些患者基本上无法治愈。对这些患者的治疗宜个体化，应根据患者的出血表现、血小板计数水平、基础状况及生活方式等综合判断。目前尚未有证据显示何种治疗具有绝对的优势。部分难治性ITP患者影像学检查可发现副脾的存在。对于这些患者副脾切除可能会导致病情缓解，但其疗效亦大多短暂。虽然药物清除HP感染对ITP患者的疗效报道不一，但考虑到其良好的安全性，对有HP感染的难治性ITP患者仍可考虑尝试。对于无明显出血表现，血小板计数>20×10⁹/L的患者可仅给予观察；对于有出血表现或血小板计数<20×10⁹/L的患者可考虑重新给予糖皮质激素，少部分患者在低剂量糖皮质激素维持治疗的情况下可保持相对安全的血小板计数水平。对于糖皮质激素无明显效果或需要较高剂量而治疗相关的风险已超过可能带来的收益时，可考虑换用其它的免疫抑制剂（利妥昔单抗、硫唑嘌呤、环磷酰胺、长春碱类、达那唑等）或试验性药物（促血小板生成素或其受体激动剂）治疗。对上述治疗无效仍有严重出血的患者，亦可考虑联合化疗或造血干细胞移植。