慢性血小板减少性紫癜治疗方法

     慢性特发性血小板减少性紫癜多发病于20~50岁之间，女性发病率较男性高2~3倍，绝大多数慢性ITP患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变，有些病例除发现血小板减少外，可无明显临床症状和体征，多数病例的临床表现为皮肤瘀点和瘀班。

　　慢性ITP常呈间歇性反复发作，各种感染都可加重血小板的破坏，使外周血血小板计数进一步降低，出血症状加剧，因此慢性ITP患者应注意感染的预防。治疗应考虑病人的年龄、严重程度、预期的自然病程。血小板明显减少、出血严重者应绝对卧床休息，防止外伤，避免应用降低血小板数量及抑制血小板功能的药物。治疗的目的是控制出血症状，减少血小板破坏，提高血小板数量。
治疗原则
　　①血小板数>50×109/L ，或>30～50×109/L ，无症状或仅有轻微紫癜，罕见发生重度出血，常规不需要治疗，不宜用糖皮质类固醇或静脉注射大剂量丙种球蛋白；②血小板数20～30×109/L或<50×109/L，伴有明显的黏膜出血或潜在出血的危险因素（如高血压，胃溃疡等）者，有治疗指征，可用糖皮质类固醇；③血小板数<20×109/L，有明显黏膜出血或有严重威胁生命的出血患者应该立即住院，行重危护理，应用大剂量静脉糖皮质类固醇治疗，静脉注射大剂量丙种球蛋白和输注血小板；④经内科治疗4～6周，血小板数仍<30×109/L，有出血症状，可行脾切除治疗，亦根据血小板数作必要的术前准备；⑤经初步治疗（糖皮质类固醇）或脾切除后，血小板数<30×109/L，有活动性出血，最常推荐的治疗为静脉注射大剂量丙种球蛋白，糖皮质类固醇，副脾切除和其他适当的药物。

　　ITP患者的治疗选择为：第一线治疗包括口服强的松，静脉注射大剂量丙种球蛋白，抗-D免疫球蛋白及脾切除；第二线治疗为长春新碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺、达那唑及氨苯砜。处于调研性的治疗有蛋白A免疫吸附、α-干扰素、肝素、他莫西芬、环孢菌素及联合化疗。目前常用的治疗方法如下。 　　（一）一般支持治疗 对急性出血严重，应注意休息，防止各种创伤及颅内出血。可用一般止血药物如安络血、氨甲环酸、止血敏、立止血等。出血严重时可输新鲜血。采血后6小时内输入为宜，可保持80%～90%血小板活力，而采血后24小时者，其活力明显下降，一般不应采用。 　　（二）肾上腺糖皮质激素 是治疗本病的首选药物，其作用机理为：①可能减少血小板抗体生成，抑制抗体与血小板结合和（或）阻滞单核-巨噬细胞对结合抗体的血小板清除作用，减少血小板的过多破坏和在脾脏内的阻留，使血小板寿命延长；②降低毛细血管脆性，改善出血症状；③刺激骨髓造血。对急性型和慢性型急性发作的出血症状均有一定疗效，近期有效率达70%～90%，但停药易复发。强的松常用剂量为每日1～2mg/Kg 30～60mg，分3次口服，肝功能较差或长期对强的松无效者可改用强的松龙。症状严重者可短期应用地塞米松或甲基强的松龙静脉滴注，多数患者用药后数天出血停止，约80%患者血小板数在2周内有所上升，待血小板恢复至正常或接近正常后逐渐减量，小剂量（每日5～10mg）维持治疗约3～6个月。本病用激素治疗后长期缓解者约在10%～30%，大多数病例仍反复发作。肾上腺皮质激素的疗效与血小板抗体的浓度有一定关系；抗体浓度不甚高者疗效好，浓度较高或阴性者疗效较差。 　　（三）脾切除 脾切除可减少血小板抗体的产生，消除血小板破坏的主要场所，是本病的有效治疗方法之一。适应症：①糖皮质激素治疗3～6个月无效；②糖皮质激素治疗虽有效但发生对激素依赖性，即在停药或减量后复发或需较大剂量（10mg/d以上）维持者；③对糖皮质激素有禁忌者，怀孕6个月以内有严重出血者；④51Cr标记血小板体表扫描脾区放射指数较高或脾与肝的比值增高者；⑤有颅内出血倾向者。目前国外有主张慢性型患者经糖皮质激素治疗2～3周血小板数不能维持正常者宜选折性脾切除。约70%病例脾切除后1周内血小板恢复正常，必须维持2个月以上者方为有效，其中2/3可达不同程度的缓解，其余病例无效。无效或复发的病例术后可再用激素治疗，部分病例仍可有效。影响脾切除疗效的因素有：术前患者血小板抗体浓度较高，留有副脾，或用51Cr标记血小板体表扫描破坏血小板主要部位不在脾脏者，老年患者。出血严重者手术死亡率高。年龄小于2岁切脾可影响免疫功能（易发生不易控制的感染）。心脏病不能耐受手术或妊娠期均不宜手术。为了保证手术顺利进行，防止术中出血，手术前后仍可用激素治疗。～ 　　（四）免疫抑制剂治疗 因非激素类免疫抑制剂除了非特异性抑制免疫反应外，还有抑制细胞生长和阻止细胞分裂的作用，所以目前一般不作首选治疗。治疗适应症：①长期使用糖皮质激素疗效不明显；②脾切除后无效或复发；③对糖皮质激素禁忌，又不适宜切脾者；④初治后数月至数年后复发的病例。通常与糖皮质激素合用。 　　1．长春新碱（VCR） 1.5～2mg/次，每周1～2次，静脉滴注维持6～8小时对难治型病例较好，疗效需4～6周。一般用药后1～2周血小板即回升，停药后约2～3周大多数病例又可复发；也有间歇性给药而可维持血小板不下降的报告。该药副作用为周围神经病变。 　　2．环磷酰胺 口服量为每日50～200mg；或静脉注射，每隔3～4周一次，每次400～600mg，一般需3～6周才获效果，血小板回升后再维持4～6周。 　　3．硫唑嘌呤1.5～3.5mg/Kg·d，分3次口服。一般需治疗数月后才见疗效，该药较为安全，可以长期维持治疗，但完全缓解者不多见。临床上与强的松合用，疗效更佳。 　　最近有人报告用西艾克（硫酸长春新碱vindestine）治疗ITP，并认为疗效优于VCR。这些药物可能有效，但都有严重的副作用，应慎用。 　　（五）大剂量丙种球蛋白静脉滴注 （IVIG） 主要用于对糖皮质类固醇或其他化疗无反应或有禁忌的患者，血小板<20×10^9/L或有潜在出血危险的患者。作用机理：阻断Fc受体；IgG制剂中抗独特型抗体阻断自身抗体结合到循环的血小板；免疫调节作用。用量为静脉滴注0.2～0.4g/Kg·d，连续5天。75%患者有血小板数增加，半数患者达到正常水平。一般3～4周内血小板数回到治疗前水平。 　　（六）抗-（Rh）D免疫球蛋白 作用机理：①可逆性Fc受体阻断，抗体包被的红细胞与抗体包被的血小板与脾巨噬细胞竞争性结合，减少了抗体包被血小板的清除。②免疫调节作用。③抗体包被的红细胞对脾脏的直接作用，产生脾切除样作用。用药剂量为20～75μg/Kg·d，用药后一般10天内有血小板增加反应。可用于急慢性ITP患者的起始治疗（诱导治疗3次），也用于维持治疗（7～10次），可长期应用（一年）推迟或免除脾切除，争取得到自发缓解的机会。 　　（七）输新鲜血及输血小板悬液 主要用于抢救危重出血、外科手术或有严重并发症。血小输入后存活时间短，且反复输注不同抗原血小板，患者体内可产生相应的同种抗体，结果可血小板输注反应与输入血小板迅速破坏而无效。 　　（八）其他 ①最近用达那唑（danazol）治疗难治性ITP获得某些成效。该药是一种人工合成的无男性化副作用的蛋白同化激素，其作用可能是对抑制性T细胞作用，使血小板抗体产生减少，提高血小板数量，剂量为每日200～400mg，可与皮质激素合用，1～6周出现疗效。；②血浆置换可清除抗体或免疫复合物，可在短期内迅速减少大量抗血小板抗体，提高血小板数量，适于新发作的急性型病人或严重出血病例，对慢性型可获暂时疗效。③氨肽素：成人口服量为1g每日3次，连续2个月。④脾区放射治疗。⑤氨苯砜（DPS）治疗老年ITP。其诱导缓解的机制尚不清楚，可能影响巨噬细胞介导的细胞毒性。单独应用剂量为75mg/日。⑥小剂量肝素 已经证实肝素可中和血小板第4因子（PF4）对巨核细胞的抑制作用，使巨核细胞的生长发育得以恢复。⑦抗CD40L单克隆抗体：能特异性抑制ITP患者自身抗体的产生，美国1997年已用于治疗SLE和ITP。⑧美罗华（抗CD20抗体）其作用机理可能是干扰了免疫发病机制，使产生血小板抗体的B细胞明显减少。应用剂量375mg/m2静脉滴注，每周一次，共4周。用药后3周血小板开始上升。用于治疗难治性ITP有效率可达50%，作用持续>6个月。⑨联合治疗：仅适用于单用类固醇、IVIG、IV抗-D无效的难治性ITP患者，治疗措施为CHOP联合化疗、长春新碱+IVIG+甲基强的松龙，对于血小板数极低的高危严重出血患者可联合用IVIG和IV抗 –D。