原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种由自身免疫反应导致的血小板破坏和/或血小板生成不足引起的出血性疾病。索乐匹尼布是一种新型脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，在1b/2期试验中表现出对ITP患者的安全性和活性。近日，有研究者探索了索乐匹尼布在慢性ITP患者中的疗效和安全性，该研究发表在《The Lancet Haematology》杂志，通讯作者为中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）杨仁池教授与华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授。研究围绕在中国34个临床中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（ESLIM-01）展开介绍。

研究方法

该试验中，符合条件的患者年龄在18至75岁之间，患有慢性ITP，ECOG体能状态评分为0-1，并且既往接受过一种或多种治疗。患者按照2：1的比例随机分配，分别口服索乐匹尼布和安慰剂，每日一次，剂量300毫克，持续24周。该试验随机分组的依据是患者基线期的血小板计数、既往脾切除情况以及患者在基线期是否接受过其他合并抗ITP治疗，主要终点为通过意向治疗评估的持久缓解率，次要终点为治疗0-12周和0-24周的总缓解率（定义为至少1次plt≥50×10⁹/L的患者比例）、基线plt<15×10⁹/L的患者在0-12周和0-24周plt≥30×10⁹/L且较基线升高≥20×10⁹/L的患者比例、起效时间、在0-12周和0-24周根据WHO出血等级计算的出血发生率和严重程度、0-24周连续2次plt≥30×10⁹/L且plt较基线翻倍的患者比例、0-24周接受方案预先设定的挽救治疗的患者比例、0-24周因免疫性血小板减少而减少或中断基线合并治疗的患者比例、安全性以及药代动力学。生活质量以及药物暴露和血小板应答之间的药代动力学和药效学关系是探索性终点。

研究结果

2021年9月29日至2022年12月31日之间，研究团队随机分配188名患者口服索乐匹尼布（n=126）或安慰剂（n=62）。其中124名（66%）为女性，64名（34%）为男性，所有患者均为亚洲人种。既往ITP治疗的中位线数为4，188名患者中有134名（71%）之前接受过血小板生成素或血小板生成素受体激动剂治疗。患者基线特征如表1所示。

表1：患者基线特征

表2：主要和次要疗效终点概述

该研究的主要疗效终点为持久缓解率。索乐匹尼布组的持久缓解率为48%（61/126），而安慰剂组为0%（0/62）（差异48% [95% CI 40–57]；p<0.0001）。

此外，该研究也着眼于患者的总缓解率（ORR）。0-12周，索乐匹尼布组和安慰剂组的ORR为68% vs 15%（P< 0.0001），而0-24周差异更加明显（71% vs 16%， P<0.0001）。索乐匹尼布组ORR高于安慰剂组。

索乐匹尼布同样显示出更快的血小板应答时间，该组患者从开始治疗到第一次血小板计数≥50×10⁹/L的中位时间为8天，而Fostamatinib及血小板生成素或血小板生成素受体激动剂通常需要超过14天，安慰剂组为30天。

与安慰剂组相比，索乐匹尼布组在15×10⁹/L以下的血小板计数患者中，也有显著的反应优势，治疗期间第0-12周和第0-24周，血小板计数超过30×10⁹/L且至少增加20×10⁹/L的比率超过70%。

图1：意向治疗人群中，24周双盲治疗期间血小板中位数随时间的变化趋势

另外，对于既往接受过血小板生成素（TPO）或TPO受体激动剂治疗的患者亚组，索乐匹尼布组的持久缓解率显著高于安慰剂组（47% vs 0%）。研究中还观察到，即使在接受了四线或更多治疗的患者中，索乐匹尼布治疗组的持久缓解率依然显著高于安慰剂组（48% vs 0%）。既往接受过抗CD20抗体治疗的患者亚组在索乐匹尼布治疗下显示出50%的持久缓解率，安慰剂组为0%。

基于SF-36量表并且事后通过混合模型重复测量的生活质量分析结果表明：在双盲治疗期间，与安慰剂组相比，索乐匹尼布组在身体功能（p=0.0346）和能量或疲劳（p=0.0340）两个维度表现出显著改善。

索乐匹尼布组的126名患者中有125名（99%）、安慰剂组的62名患者中有53名（85%）在治疗期间报告出现了不良事件（TEAE），大多数为轻中度事件。索乐匹尼布与安慰剂相比，3级或3级以上的常见TEAE包括：血小板计数下降（分别为7% [9/126] vs 10% [6/62]）、中性粒细胞计数下降（3% [4/126] vs 0% [0/62]）和高血压（3% [4/126] vs 0% [0/62]）。严重TEAE的发生率在索乐匹尼布组为21%（26/126），在安慰剂组为18%（11/62）。研究中没有发生死亡案例。

研究结论

研究结果表明，索乐匹尼布在慢性ITP患者的治疗中，提供持续、快速的血小板应答效果，具有显著提升血小板计数、降低出血风险的临床意义与可接受的安全性，并显著改善了患者的生活质量。因此，索乐匹尼布可作为既往接受过一种或多种治疗的ITP患者的潜在治疗选择。