原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其主要特征是无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少。自身免疫性溶血性贫血（AIHA）与ITP在发病机制上有相似之处，是由自身红细胞抗体介导的，以红细胞加速破坏为主要表现的溶血性疾病^[1]。其中，温抗体型AIHA（wAIHA）是常见的类型，占所有AIHA病例的60%～70%^[2]。

糖皮质激素是ITP和wAIHA的主要一线治疗药物。长期使用激素会带来不良反应，并且停药后较易复发，存在激素耐药和激素依赖等问题。研究者对其他作用机制的药物进行了探索，例如可用于ITP和wAIHA治疗的利妥昔单抗和免疫抑制剂、用于ITP治疗的促血小板生成药物，但仍有较多患者对现有治疗方案应答不佳或疗效不能持续，存在未满足的临床需求。

索乐匹尼布是我国自主研发的脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，其在ITP和wAIHA领域的临床研究正在进行。2024年欧洲血液学会（EHA）年会上公布了索乐匹尼布治疗ITP的III期研究和治疗wAIHA的II期研究的结果：索乐匹尼布治疗ITP的24周持续应答率为48.4%，索乐匹尼布治疗wAIHA总体应答率为66.7%。两项研究的结果显示索乐匹尼布有望为患者提供新的治疗策略。基于此，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授立足于国内创新，解读索乐匹尼布的研究数据，并展望国内创新药的未来。

在过去几十年中，血液系统疾病的治疗取得了诸多重大进展，部分疾病从曾经的不治之症转变为可治愈的疾病。创新药物如靶向治疗、细胞治疗有望降低复发风险，提高治愈率，帮助患者获得较长的生存期。ITP和wAIHA的治疗过去主要依赖于糖皮质激素，创新药物的出现有望为这些疾病提供更多选择。

创新药物的应用为医生提供了更多的治疗手段，有助于实现更加个体化的治疗。这些药物有望在提升疗效的同时可能减少不良反应，在疾病的全程管理中发挥着作用。从长远看，创新药物的开发和应用有望推动科学研究，促进跨学科的合作和转化医学的发展。

整体而言，创新药物对疾病诊疗的发展具有重要意义。医政、医药和医患三方需密切合作，共同努力，才能使ITP等血液系统疾病患者获得较高的临床治愈率和较好的预后。医疗经济是以患者为中心的经济模式，医药工作者需站在患者的角度，秉承患者至上的服务理念，不断推动治疗技术的进步，共同迈向更高的治疗水平。

ITP的主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足，其中Fcγ受体通过介导巨噬细胞吞噬而增强血小板清除发挥着关键作用^[3]。另外，携带免疫球蛋白Fc受体的巨噬细胞加速清除被抗体包裹的红细胞也被认为是wAIHA的致病机制^[4]。

SYK是免疫受体信号传导的调节因子，不仅在B细胞活化和自身抗体的产生中起着关键作用，同时也作为Fcγ受体下游调控吞噬作用^[3]。因此，SYK在ITP和wAIHA的治疗药物研发中展现出价值，有望成为这些疾病的潜在治疗靶点。

近年来，国内学者在探索新的治疗靶点方面取得了结果，索乐匹尼布是我国自主研发的小分子选择性的口服SYK抑制剂，具有独特的作用机制。就ITP而言，该药通过阻断SYK依赖性通路及B细胞受体信号转导，减少B细胞激活分化出的浆细胞，减少血小板自身抗体的产生，同时通过抑制SYK活化，减少巨噬细胞对血小板的吞噬破坏。二者共同协调，最终达到血小板破坏减低的一定效果，从而提升血小板数量。对于wAIHA，索乐匹尼布通过减少红细胞自身抗体产生，以及减少红细胞的吞噬破坏达到一定治疗效果^[5]。总体而言，索乐匹尼布以创新机制有望为ITP和wAIHA的治疗带来潜在帮助。

ITP领域进展较快，多种小分子药物的临床研究入选了此次EHA会议的口头报告或壁报摘要，其中索乐匹尼布是目前（截至发稿日）首款申报上市的国产小分子SYK抑制剂，在中国ITP患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ESLIM-01）达到了主要终点^[6]。研究显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，索乐匹尼布组持续应答率（第14-24周6次就诊中至少4次PLT≥50×10⁹/L）取得了具有统计学意义的改善（48.4% vs 0%, P<0.0001)。此外，索乐匹尼布组在0-24周的总体应答率也显著优于安慰剂组（70.6% vs 16.1%，P<0.0001）。而且索乐匹尼布起效较快，中位应答时间仅1.1周（8天）。该研究的亚组分析显示，无论患者既往是否使用促血小板生成药物、抗CD20单抗，索乐匹尼布均能带来一致的持续应答获益。

除此之外，在wAIHA领域，首个在中国wAIHA人群中进行的随机双盲研究显示，索乐匹尼布治疗与安慰剂相比展示出较佳的总体血红蛋白（Hb）应答率^[7]。索乐匹尼布治疗24周，患者的总体Hb应答率为66.7%。对于既往接受过抗CD20单抗治疗的患者，索乐匹尼布治疗组总体Hb应答率超过60%。

SYK是一种非受体酪氨酸激酶，广泛表达于血小板、巨噬细胞、B细胞、NK细胞等造血细胞和免疫细胞^[8,9]。SYK位于信号通路上游，调节下游众多信号通路，在促进细胞因子和化学因子等炎症因子分泌以及B细胞的增殖、分化、存活过程中扮演关键的角色^[10]，被认为是多种亚型B细胞淋巴瘤和自身免疫疾病的成熟治疗靶点。

索乐匹尼布治疗ITP的III期临床研究取得结果，有望成为国内首款获批的SYK抑制剂。该药在wAIHA患者中展现疗效，在B细胞淋巴瘤以及类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中也值得去探索。同时，研究的深入有望扩大索乐匹尼布的临床应用范围，从而为更多患者提供新的治疗方式，带来更多临床获益。

国内创新药研发起步较晚，而新药研发是一个高风险项目，SYK靶点也不例外。希望通过借鉴临床医生和真实世界研究的经验，加强与国际医药科研机构和企业的合作，吸纳国际先进技术和理念，提升国内创新药的研发水平。期待国内创新药能够针对国内患者的特殊需求，开发出适用于不同人群的创新药物。无论面临何种挑战，研发创新药的目标始终如一，即通过共同努力，为患者谋取最大福祉，为免疫性疾病、血液病等患者提供更长的生存时间，甚至治愈机会。