血小板减少症是多种疾病的主要临床表现和并发症，病因复杂多样且治疗难度较大，治愈率低，是血液领域面临的一大难点。近年来，伴随着血液领域权威的专家学者们持之以恒地探索和研究，以促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)为代表的新型治疗手段如雨后春笋般涌现，为血小板减少类疾病的治疗提供了有效选择。

海曲泊帕是中国自主研发的新一代口服小分子非肽类TPO-RA药物，在2021年6月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发性免疫性血小板减少症(ITP)成年患者以及对免疫抑制治疗(IST)反应不佳的重型再生障碍性贫血(SAA)成年患者。此外其在肿瘤治疗所致血小板减少症(CTIT)及移植相关血小板减少症等领域也有诸多进展，现已成为临床升板治疗的重要选择。

为规范临床用药，提升患者获益，中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会制定了《海曲泊帕临床应用指导原则》1。医脉通现将其要点梳理如下，期望为海曲泊帕和血小板减少疾病的临床应用管理提供参考。

临床应用推荐

海曲泊帕在原发免疫性血小板减少症(ITP)成人患者中的应用

促血小板生成药物为复发难治ITP成年患者二线治疗的首选药物。

海曲泊帕治疗ITP的Ⅲ期临床研究显示，海曲泊帕可在1~2周内快速升高血小板至安全水平，24周内可持续维持血小板应答。

临床应用中，对于出血严重的急需提升血小板的患者，建议海曲泊帕的起始剂量为5.0mg，保证大多数患者能够快速有效提升血小板水平。海曲泊帕最高剂量不可超过7.5mg，24h内服用不应超过1次。

目前多数慢性ITP患者停药后无法维持疗效，在实际应用中需综合考虑出血史、过去6个月强化治疗史、抗凝药物或血小板抑制剂使用史，若存在上述情况，谨慎停药。

国外专家提出单用TPO-RA治疗且血小板(PLT)计数稳定在50×109/L以上超过6个月的患者可尝试减停，若维持PLT计数>100×109/L超过2个月，可大大提高患者停药后缓解的可能性。

减停药物时可先维持原剂量，同时周期性延长用药间隔时间;或先周期性减少至最低可用剂量，然后延长用药间隔时间来逐渐减停。减停过程中和停药后应密切监测PLT计数水平。

海曲泊帕在再生障碍性贫血(AA)患者中的应用

海曲泊帕是我国首个获批用于治疗SAA的TPO-RA。

海曲泊帕在Ⅱ期SAA临床研究中表现出多系血液学反应，获得血液学应答的患者随着治疗时间的延长而增多，且大部分患者表现出持续缓解，12个月血液学缓解持续无复发生存率为82.2%。

SAA患者建议初始剂量为7.5mg，1次/d。治疗过程中应根据PLT情况，每2周调整1次剂量，直至达到维持血小板应答的最低剂量(≤15.0mg)。

既往研究表明，对于初治的AA患者，相比单独使用IST，IST联合TPO-RA可获得更好的治疗效果。血液学缓解情况至少应观察6个月，之后可根据患者血液学反应考虑减停海曲泊帕或继续使用最多12个月。

《再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南》和《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)》2,3均将TPO-RA联合IST方案确立为不适合移植SAA患者的一线治疗。

海曲泊帕在CTIT患者中的应用

鉴于CTIT治疗的困难性及出血风险的严重性，在评估CTIT患者的病情及治疗情况后，TPO⁃RA也是一种可考虑的选择。

TPO⁃RA可以减轻实体肿瘤和淋巴瘤患者接受化疗后PLT计数下降的程度，缩短血小板减少持续时间，减少血小板输注次数。TPO⁃RA对晚期实体瘤CTIT患者显示出一定的PLT恢复作用。

海曲泊帕是目前唯一获得2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》II级推荐用于CTIT治疗和二级预防的TPO-RA类药物(2A类证据)4。

海曲泊帕在移植后血小板减少患者中的应用

血小板减少症是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后常见且严重的并发症，移植后的血小板减少主要包括血小板重建不良、继发性血小板减少(SFPR)、难治性血小板减少等。长期血小板减少是影响移植后生存的不良预后因素，《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识》中推荐TPO-RA类药物用于该类患者的治疗，海曲泊帕在移植后血小板重建和继发性血小板减少领域已有相关研究的开展，为该领域提供重要理论依据，为疾病规范化诊疗奠定了基础。

海曲泊帕在其他疾病患者中的应用

TPO⁃RA还可用于治疗多种原因导致的血小板减少症，包括骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)、淋巴细胞增殖性疾病(LPD)、肝病相关以及系统性红斑狼疮伴血小板减少症等。

已有临床试验证实，对于较低危MDS伴严重血小板减少的患者，TPO-RA可使部分患者PLT升高，甚至提高血红蛋白、中性粒细胞水平，减少血小板输注及出血风险，且不会增加AML转化风险。

近期，一项发布于《Journal of Clinical Oncology》的Ⅱ期MDS研究5显示，TPO-RA在诱导PLT缓解方面有着良好的疗效和安全性，为治疗低危MDS血小板减少症提供了一种有前景的治疗选择。

海曲泊帕不良反应及应用注意事项

海曲泊帕整体安全性良好，多为轻中度不良反应。

肝功能相关指标异常是TPO-RA类药物常见的不良反应，在海曲泊帕治疗期间应监测肝功能指标。

海曲泊帕治疗ITP患者的Ⅲ期临床研究显示，在与安慰剂对照期间(前10周)，海曲泊帕组与安慰剂组肝功能相关不良反应发生率相近;在前24周观察期间(安慰剂组10周后转为艾曲泊帕治疗)，与安慰剂-艾曲泊帕组相比，海曲泊帕组丙氨酸氨基转移酶升高(9.4%比18.8%)及肝功能异常(4.7%比11.8%)的发生率均更低。

尚不能明确海曲泊帕与骨髓纤维化的相关性。海曲泊帕治疗471例ITP患者的3项研究数据显示，有3例(0.6%)患者出现轻度骨髓纤维化，均在继续服用海曲泊帕且未进行干预治疗的情况下自行恢复或缓解。

海曲泊帕在血小板减少领域研究进展及展望

作为我国首款自主研发的TPO-RA，海曲泊帕在临床各领域的探索从未止步并有了新的研究进展：

海曲泊帕在复发难治性(R/R)ITP的真实世界研究6,7进一步证实了海曲泊帕5.0mg起始剂量的临床获益。

海曲泊帕联合环孢素A(CsA)方案在儿童非重型再生障碍性贫血(NSAA)8和输血依赖型(TD)NSAA9的探索中展现出良好疗效，为该类患者提供了新的治疗选择。

海曲泊帕在CTIT领域的Ⅱ期临床研究10中良好疗效和安全性结果的公布促进了2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》对其关于CTIT治疗和二级预防的推荐。

从上市前临床研究到真实世界研究再到临床实践中，海曲泊帕均展现出良好的疗效和安全性。在纳入国家医保目录后，可及性也进一步提升，大大减轻了患者经济负担;此外海曲泊帕口服给药的便捷也有助于其成为患者高性价比的优选。期待本指导原则能为临床海曲泊帕的使用提供有效参考，也期待未来海曲泊帕进一步拓展适应症，让更多患者从中获益!

参考文献

1.中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会. 海曲泊帕临床应用指导原则 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(10) : 577-582.

2.中国中西医结合学会,等. 再生障碍性贫血中西医结合诊疗指南. 2023.1-33.

3.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组. 再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)[J].中华血液学杂志,2022,43(11):881-888.

4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤治疗所致血小板减少症(CTIT)诊疗指南(2022版)[J]. 2022, 中国临床肿瘤学会(CSCO).

5.Oliva EN, Riva M, Niscola P, et al. Eltrombopag for Low-Risk Myelodysplastic Syndromes With Thrombocytopenia: Interim Results of a Phase-II, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial (EQOL-MDS). J Clin Oncol. 2023 Jun 9:JCO2202699.

6.Feng Y, et al. PB2606: REAL-WORLD EXPERIENCE OF HETROMBOPAG IN RELAPSE AND REFRACTORY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA. Hemasphere. 2023 Aug 8;7(Suppl ):e18152a5.

7.EHA Library. Zhou H. 06/08/2023; 387714; PB2621

8.Lixian Chang,et al.2023 EHA.Abstract:P792.

9.Yuemin Gong,et al.2023 EHA.Abstract:PB2049.

10.Jun Ma, et al. A multicenter, randomized phase II trial on the efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors. 2023 European Congress of Internal Medicine, Abstract 2360.