免疫性血小板减少症(ITP)是系统性红斑狼疮(SLE)常见的血液学表现。其临床特征和治疗应答的异质性反映了其复杂的发病机制。因此，更好地了解其病理生理机制和采用最佳的治疗方案对提高有效率和预后，避免不良预后非常重要。糖皮质激素、传统的免疫抑制剂(如环孢素、吗替麦考酚酯)和静脉注射免疫球蛋白是SLE-ITP的常用治疗药物，此外治疗顽固性SLE-ITP的新疗法正在出现，而且前景良好。近日，中南大学湘雅医院风湿病科左晓霞教授和北京医院风湿免疫科张烜教授作为通讯作者在期刊J Autoimmun.(影响因子14.511)发布文章，就SLE-ITP的发病机制和治疗进展作综述。

SLE-ITP中血小板减少的机制

SLE-ITP中，血小板破坏增加和/或巨核细胞(Mks)产生的血小板减少是血小板减少的两个主要原因。在这一过程中，辅助T(Th)细胞刺激自身反应性B细胞分化为浆细胞，驻留在脾脏或骨髓并迁移到外周循环。一些浆细胞发育成具有升高的B细胞激活因子(BAFF)/A增殖诱导配体(APRIL)的长寿命浆细胞。浆细胞特别是长寿浆细胞产生的抗血小板抗体参与巨噬细胞吞噬血小板的过程。

SLE-ITP中存在的抗血小板生成素(TPO)和/或抗c-Mpl(TPO受体)抗体，可阻断TPO和c-Mpl的相互作用;抑制Mk的形成、成熟和血小板生成。CD8+T细胞和补体通路也参与血小板破坏。此外，CD8+T细胞虽然能抑制Mks的生理性凋亡，但还同时抑制血小板的产生，还可直接抑制Mk集落的形成(图1)。

图1 SLE-ITP中血小板减少的机制总结

SLE-ITP的治疗指征

SLE-ITP具有高度异质性，目前还没有指导其治疗的指南或建议。原发性ITP指南建议当血小板计数低于20×109时开始治疗，因为出血风险增加。然而，除了血小板减少外，SLE-ITP常伴有血管内皮细胞损伤和凝血功能障碍。与原发性ITP(10%)相比，SLE-ITP患者出现严重出血的比例(19%)更高。目前普遍认为无出血的SLE-ITP患者在血小板计数小于30×109时开始治疗。

此外，还需要考虑其他因素，如年龄、生活方式、SLE疾病状况、共病和并发症、联合用药和患者意愿。出血风险评估也是必要的，因为ITP治疗的目的就是降低出血风险，而不仅仅是增加血小板数量。

SLE-ITP的治疗方案

目前SLE-ITP的治疗目标是停止活动性出血，诱导SLE缓解并降低未来出血的风险。SLE-ITP相关死亡主要归因于血小板减少性出血和感染。感染已被证明是SLE-ITP死亡的最主要原因，占比43%，高于出血(39%)。接受免疫抑制治疗的SLE-ITP患者容易发生感染，在接受积极治疗的患者中可能更严重。因此，基于对发病机制的理解，SLE-ITP的最佳治疗策略是提高早期完全缓解率和改善预后。

SLE-ITP的临床治疗中，首先考虑血小板计数和是否伴发出血，其次还需考虑骨髓巨核细胞(BM-Mk)计数。BM-Mk计数>20可能提示对免疫治疗有较好的临床应答，而<20提示对免疫治疗反应较差，更适合使用促血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)等非免疫治疗(图2)。

图2 SLE-ITP的简化治疗策略

免疫疗法

1.激素和IVIG

激素是SLE-ITP的一线治疗方法，初步治疗应答率达60~80%。严重SLE-ITP患者通常需要高剂量或静脉冲击给药。但仅有30%-50%的ITP患者在停用激素后仍持续缓解。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)也是SLE-ITP的一线治疗，特点是见效更快(24-48小时)，但疗效短暂(2-3周)，适用于抢救治疗。

2.传统的免疫抑制剂

SLE-ITP治疗中通常需要添加免疫抑制剂(包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯等)。它们通过抑制T细胞和B细胞发挥作用，通常在治疗3-4周后显现效果。同时，与羟氯喹联合使用可能改善激素诱导的SLE-ITP患者的初始缓解和长期缓解率。

此外，西罗莫司可能是一种安全有效的SLE-ITP免疫抑制药物。研究显示，结缔组织疾病相关ITP患者(包括SLE-ITP患者)使用西罗莫司治疗6个月时完全缓解率为64.3%，安全性良好。

3.新型免疫药物

目前，利妥昔单抗(RTX)已成为原发性ITP二线治疗的首选方案，指南推荐对激素和免疫抑制剂无应答的SLE-ITP患者使用RTX。在大多数研究中，RTX静脉注射每周一次，剂量为375mg/m2，共四次。本综述团队首次尝试使用低剂量RTX(每周100mg，连续4周)治疗严重难治性SLE-ITP，兼容应答率为60%。然而，有很大比例的原发性ITP和SLE-ITP患者RTX治疗失败，剂量和治疗间隔的调整并没有显著改善预后。

究其原因，可能与长寿命浆细胞有关。为此，有研究将RTX与BAFF阻滞剂贝利尤单抗联用，发现这一联合方案可能是难治性原发性ITP的潜在治疗。然而，这种组合的经济成本过高。据报道，贝利尤单抗单药可在难治性SLE-ITP患者中实现快速应答和持续缓解。这提示用贝利尤单抗和泰它西普等阻断BAFF/APRIL的药物可能是SLE-ITP的有效治疗。

此外，新生儿Fc受体(FcRn)抑制剂、脾脏酪氨酸激酶(Syk)抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、抗CD40L抗体、抗CD38抗体和补体抑制剂等比较新颖的免疫疗法在一些临床试验中已逐渐展现疗效，是有前景的ITP治疗新药物。

非免疫疗法

除了上述提到的免疫疗法，SLE-ITP可用的治疗还包括非免疫疗法，如促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)、达那唑、血小板唾液酸酶抑制剂和全反视黄酸等。非免疫疗法的出现极大地改变了ITP的管理策略。与原发性ITP相比，SLE患者的感染风险要高得多，因为几乎所有治疗策略都包括免疫抑制剂。因此，非免疫疗法似乎是SLE-ITP的一个有独特优势的治疗选择。

目前，TPO-RA(romiplostim和eltrombopag)已成为原发性ITP的二线治疗药物，但治疗SLE-ITP的疗效和安全性数据有限。达那唑已用于治疗SLE-ITP多年，其疗效高、耐受性好，一直是有效的治疗药物。奥司他韦是一种唾液酸酶抑制剂，已被证明可以增加原发性ITP患者的血小板计数。

手术治疗

脾是血小板破坏的主要部位，也是长寿命浆细胞的驻留部位。脾切除术可以去除血小板清除和自身抗体产生的原发部位，是原发性ITP的二线选择。有研究表明，60%的原发性ITP患者在脾切除术后可以在没有其他治疗的情况下实现长期缓解，在RTX治疗失败的原发性ITP患者中，同样有60%-70%的患者可以实现持续缓解。

但是，SLE患者的手术、术后感染和血栓形成的风险均高于原发性ITP，手术也是SLE恶化的一个危险因素。还有研究报道SLE-ITP患者脾切除的死亡率高达20%，术后感染等并发症发生率为24%。基于以上风险，学者建议在SLE-ITP患者中慎用脾切除术。

总结

SLE-ITP的发病机制尚未完全阐明，迫切需要合适的生物标志物来预测个体反应。目前也缺乏合格的随机对照试验来研究新的治疗靶点。迄今为止，免疫抑制剂仍是主要的治疗选择，而免疫抑制剂的不良副作用，特别是感染，严重影响患者的预后。在过去的10年里，TPO-RA等非免疫治疗药物已被证实可有效治疗原发性ITP，这为免疫抑制治疗失败的难治性SLE-ITP患者提供了新的启示。