原发免疫性血小板减少症(immunethrombo- cytopenia，ITP)是一种获得性自身免疫性疾病，其 特征在于血小板破坏过多和(或)血小板生成受损 导致血 小 板 计 数 低;发 生 率 为(2～5)/10万 人，可 以是孤立 的 原 发 疾 病，也可以由其他疾病继发产 生。ITP按疾病持续时间可分为：新诊断(0～3个 月)，持续(3～12个 月)或 慢 性(>12个 月)。ITP 是一种异质性疾病，临 床 症 状 多 样，诊 断 需 排 除 引 起血小板减 少 的 其 他 疾 病。ITP 自 发 缓 解 率 与 年 龄有关，<1岁患者的1年缓解率为74%，1～6岁 患者的1年缓解 率 为67%，10～20岁 患 者 的1年 缓解率为62%。成 人 的 自 然 史 研 究 较 少，据 报 道 有20%～45%的患者在6个月内完全缓解。出血 事件通常是无法预测的，一些患者即使在严重血小 板减少症的情况下，也可能不会出现瘀伤和瘀斑。 然而，更严重的黏膜 出 血 可 能 会 发 生，包 括 月 经 过 多、鼻出 血、胃 肠 道 出 血、血 尿，甚 至 有1.4%的 成 人患者发生颅内出血。9.5%成人ITP患者有严重 出血。由于心 血 管 疾 病、感 染 和 出 血，ITP 成 人 患 者的 死 亡 率 比 普 通 人 群 高 1.3～2.2 倍。除 出 血 外，ITP 对健康相关生活质量也有重要影响，尤 其 是在诊断后的第1年，这 与 活 动 受 限，因 出 血 风 险 引起的焦虑以及治 疗 和 监 测 的 负 担 有 关。疲 劳 很 常见，发生率为22%～45%[1-2]。 血小板生成素受体激动剂问世以来，成人慢性 ITP的治疗取 得 了 长 足 的 进 步。去 年 底 国 际ITP 工作组和美国血液学会相继更新了ITP诊疗的共 识或指南，强调治疗目标是防止严重出血事件，对 于有症状的患者，应维持血小板水平在20×109/L ～30×109/L(该水平以下大出血的风险增加)，把 毒性降到最小的同时，最大程度优化与健康相关的 生活质量[1-2]。本文拟对慢性ITP治疗的有关新进 展进行综述，供同道参考。

1 血小板生成素受体激动剂

1.1罗米司亭和艾曲泊帕 这两种药物上市已经超过10年，目前研究 显 示总 体 缓 解 率 接 近 60% ～90%，长 期 缓 解 率 为 40%～60%[3]，约10%～30%能 够 在 停 药 后 保 持 应答[4-5]。有少数患者观察到了中等程度的骨髓网 蛋白纤维化，在停药后可逆。老年人和脾切除术可 能与骨髓纤维化程 度 更 高 有 关。但纤维化与治疗 的药物种类、剂量或持续时间无关[3]。血栓栓塞事 件的发生率为6%，主要发生在同时存在其他疾病 和危险因素的患者中[6-7]。一项包括13个 RCT(n =1126)的荟萃分 析 显 示，与安慰剂或标准治疗比 较，血小板生成素受体激动剂可使血小板反应率提 高3倍，持久反应率提高近8倍，可减少出血、抢救 和使用 其 他 药 物，不良事件发生率与对照 组 相 似[8]。最新的针对持续性ITP成人患者的系统评 价与网络荟萃分析 显 示，从 血 小 板 反 应、血 小 板 计 数、出血事件、严重不良事件综合来看，罗米司亭在 短期疗效和严重不良事件之间具有最佳的平衡，其 次是艾曲泊帕[9]。罗米司亭用法为每周1次 皮 下 注射，起始剂 量 为1μg/kg，每 周 增 加1μg/kg(最 大剂量10μg/kg)，直到血小板计数≥50×109/L， 也有人认为从3μg/kg开始更为实用，尤其在需要 快速响应的情况下，或者250μg，然后每周增加至 5、7、10μg/kg[3]。如 果 最 大 剂 量 治 疗4周 后 血 小 板计数未充分增加，应停用罗米司亭。如果对罗米 司亭的反应 丧 失，应考虑测试抗罗米司亭抗体[1]。 艾曲泊帕每天服用1次，起始剂量为50mg/d(肝 功 能 不 全 或 1～5 岁 的 个 体 为 25 mg/ d)，如果2周内未见反应，则加至最大剂量75mg/ d，艾曲泊帕必须空腹服用，应在摄入含有阳离子的 食物(例如铁，钙，牛奶或其他乳制品)4h后和2h 前服用。与艾曲泊帕有关的其他严重不良事件包 括：白内障，目前尚缺乏确凿的临床证据，可常规进 行眼科检查评估风 险;转 氨 酶 升 高，减 少 剂 量 或 停 药可逆[3]。

1.2 Avatrombopag 另 一 种 口 服 血 小 板 生 成 素 受 体 激 动 剂 Avatrombopag(无 饮 食 限 制)于2019年6月 获 得 FDA 批准 用 于 治 疗 慢 性ITP 成 人。用 药 剂 量 为 20mg/d，可调整为5～40mg/d。一项为期6个月 的多 中 心 双 盲 的 随 机 对 照 试 验 显 示，Avatrom- bopag(n=32)的血小板反应的累积周数优于安慰 剂(n=17)(12.4周vs0周)。在第8天，与安慰剂 相比，Avatrombopag治疗的患者血小板反应 率 更 高(65.63% vs0)，并 可 减 少 使 用 其 他ITP 药 物 (33.3% vs0)。最常见的不良事件是头痛和挫伤， 治疗未显示有明显的肝毒性[10]。

1.3 血小板生成素受体激动剂类型转换治疗或序 贯治疗 研究表明，从一种血小板生成素受体激动剂转 换为另一种血小板生成素受体激动剂以及进行序 贯治疗对应答和耐受性具有积极作用[11-12]。一 项 研究显示当疗效低下而改用药物时，首先接受罗米 司亭的ITP患者(n=17)中 有100%、接 受 艾 曲 泊 帕的患者(n=9)中 有66%对 第 二 种 药 物 有 反 应。 其中需要注意的是，首先接受罗米司亭治疗的患者 中无一例在切换之 前 达 到 最 大 推 荐 剂 量。当 因 患 者的喜好或不 良 反 应 而 改 用 药 物 时，100%的 患 者 均有反 应[12]。意 大 利 一 项 回 顾 性 分 析 显 示 106/ 546例ITP患者进行了转换，与转换顺序、性别、年 龄无关，有65%达 到、恢复或维持了短期反应，低 缓解率与先前治疗 方 案 多、疾病持续时间长有关。 因功效问题而转换药物的患者57.8%达到或恢复 了反应，因非 功 效 问 题 而 转 换 药 物 的 患 者 80%保 持了反应[13]。

2 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种消耗 B淋巴细胞的嵌 合 单 克隆抗 CD20抗 体，主 要 用 药 方 案 有 标 准 剂 量(每 周1次静脉滴注375mg/m2，持续4周)、固定剂量 (第1天与第15天分别给药1g)、低剂量(每周1 次静脉滴注100 mg，持 续4周)，三 者 的 初 始 总 体 反 应 率 在 54% ～66.7%、60% ～61%、52% ～ 60.5%[1]。一项回顾性研究分析了接受利妥昔单 抗标准 剂 量 治 疗 的103例ITP 患 者，总 体 缓 解 率 55%，完全缓解率36%，年龄小于40岁的年轻女性 获得总体缓解(73%)和 完 全 缓 解(56%)的 概 率 要 高得多，估 计 的 长 期 缓 解 率 分 别 为 36% (2 年)、 31%(6年)和21%(8年)，女性(P<0.05)和 年 龄 较小(P<0.05)与更好的长 期 缓 解 相 关[14]。法 国 一项长达5年的前瞻性研究中有73例(29.4%)患 者获得了持续缓解。在单因素和多因素分析中，与 持续反应显著相关的唯一因素是先前对糖皮质激 素的短暂反 应(P<0.05)。最 初 反 应 然 后 复 发 的 24例 患 者 接 受 了 利 妥 昔 单 抗 的 再 治 疗，利 妥 昔 单 抗的缓解率 为92%，持 续 缓 解 率 为54%。由 于 其 安全性和持续的反应率，利妥昔单抗仍然是当前成 人ITP治疗中的重要方法，再治疗可能是一种有效 而安全的选择[15]。应用利妥昔单抗时需注意输注 反应、严重皮肤黏膜反应、HBV 激活、进行性多 灶 性白质脑病与低丙种球蛋白血症等不良反应。给 药前应筛查 HBV 感染，乙型肝炎病毒携带者和具 有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期 间和治疗后几个月内，应密切监测活动性 HBV 感 染的临床体征和实 验 室 指 标。建议对利妥昔单抗 治疗后的丙种球蛋白水平进行监测，以评估是否需 要进行预防性IVIg维持治疗[1]。

3 福坦替尼

福坦替尼是一种小分子脾酪氨酸激酶(Syk)抑 制剂，于2018年4月被 FDA 批准用于之前治疗失 败的ITP 患 者。Syk在 造 血 细 胞 中 表 达，通 过 Fc 受体与巨噬细胞的 结 合 激 活，导致细胞骨架重 排， 介导吞噬作用和自身抗体包被血小板的破坏[16]。 福坦替尼是靶向ITP发病机制的新型ITP治疗选 择，起始 剂 量 为 100 mgBID，4 周 以 后 可 增 加 至 150mgBID，具体取决于血小板计数，可根据不良 反应，减少为100mgQD 或150mgQD。12周后 未见反应则停 药。在 中 位 持 续 时 间 为8.5年 的 持 续性/慢性ITP患者进行的两项双盲随机对照试验 中，患者按2︰1的比例随机分配给福坦替尼组(n =101)或 安 慰 剂 组(n=49)，稳 定 反 应 率 18% vs 2%，总体反 应 率 43% vs14%。中 位 反 应 时 间 为 15d，83%的患者在8周内有反应。最常见的不良 事件 是 腹 泻 (31% vs15%)，高 血 压 (28% vs 13%)，恶心(19% vs8%)，头晕(11% vs8%)和谷 丙转氨酶升高(11% vs0)。大多数不良事件为轻 度或中 度，可 自 发 缓 解 或 通 过 药 物 治 疗 解 决[17]。 在一项3期试验中，总共146例患者接受了福坦替 尼，先前的治疗 包 括 促 血 小 板 生 成 药 物(47%)，脾 切除术(35%)和 利 妥 昔 单 抗(32%)。18%的 患 者 达到了稳定的缓解(中位持 续 时 间 超 过28个 月)， 总体缓解率44%。在促血小板生成药物治疗失败 的71 例 患 者 中，34% 对 福 坦 替 尼 总 体 反 应 良 好。 几乎一半的患者获得了总体缓解，其中大多数患者 的缓解持续超过2年[18]。

4地西他滨

侯明教授团队的研究观察到低剂量地西他滨 可以显著增加健康对照血浆和一半以上ITP患者 体外培养物成熟多倍体巨核细胞的数量，与未经地 西他滨处理者比较，从这些巨核细胞释放的血小板 数量显 著 增 加[19]。在 一 项 前 瞻 性 多 中 心 研 究 中 (n=45)，每 隔4周 连 续3d静脉注射地西他滨3 .5mg/m2，持 续 3 个 周 期，患 者 完 全 缓 解 率 17.78%，部分 缓 解 率 33.33%。初 次 反 应 的 中 位 时间为28(14～70)d。此外，有7例复发患者接受 了地西他滨复治，均显示出血小板反应，包 括1例 完全缓解和6例 部 分 缓 解。在6、12和18个 月 时 的 持 续 缓 解 率 分 别 为 44.44%，31.11% 和 20.00%。ITP相关 症 状、疲 劳、心 理 健 康、恐 惧 和 整体生活 质 量 得 到 显 著 改 善。在13例(28.89%) 患者中观察到不良事件。恶心最常见，其次是轻度 发热和腹泻，通 常 可 自 发 缓 解。总 之，低 剂 量 地 西 他滨可能是有效和安全的[20]。然而国内有临床研 究表明疗效不能持久，随着时间延长复发的患者逐 渐增多，治疗有效的患者最终会复发。地西他滨组 较对照组不良反应 少，不 影 响 再 次 用 药，耐 受 性 良 好。应用地西他滨治疗ITP的最佳用药方案、疗效 维持及不良反应有待更多病例观察验证[21]。

5 达那唑

达那唑用于ITP的治疗已有30多年的历史， 可通过增加 T 辅助淋巴细胞的百分比来纠正异常 的 T 细 胞 亚 群 平 衡，也 可 通 过 减 少 患 者 吞 噬 细 胞 上 Fc 受 体 的 数 量 来 降 低 IgG 包被血小板的清 零[22]。我们的研究认为一种异常的端粒-端粒酶系 统参与ITP 的 发 病 机 制。在ITP 患 者 中，CD19+ 淋巴细胞的端粒酶活性增加，且与血小板计数呈中 度负相关，外周血单个核细胞端粒长度明显短于健 康对照，使用达那唑 可 导 致 端 粒 延 长，并 与 血 液 学 改善相关[22-23]。对于患有复发性和难治性疾病的 患者，可以单独使用达那唑或与免疫抑制剂联用进 行治疗。剂量应 为10～15 mg/(kg·d)，通 常 每 天600～800mg。反应发生通常在3或4个月后， 如果出现反应，应以全剂量继续治疗至少12个月， 然后逐渐 停 药[24]。我 们 的 回 顾 性 研 究 显 示，在 患 有持续性或慢性ITP的患者中，达那唑治疗的总缓 解率为65.0%。推荐使用中低剂量200～300mg/ d，103例患者中有65例(63.1%)达那唑单药获得 了缓解，接受达那唑和糖皮质激素联合疗法的191 例患者中有93例(48.7%)获得了缓解并成功停用 了糖皮质激素。使用联合疗法治疗的患者复发率 较单药达那唑显著降低[25]。 6 全反式维甲酸 全反式维 甲 酸 是 维 生 素 A 的代谢中间产物， 参与多种生物过程。之前的研究表明，在ITP患者 中全反式维甲酸治疗可恢复降低的调节性 T 细胞 和IL-10浓度及降低的 FOXP3表达，并恢 复 巨 噬 细胞向 M2的平衡[26]。张晓辉教授团队的研究提 出，由补 体-IL1β 环介导的间充质干细胞 损伤在 ITP的发病机 制 中 起 作 用。全 反 式 维 甲 酸 也 可 通 过挽救受损的间充质干细胞，支持ITP患者的血小 板生成[26]。一项 针 对35例 标 准 剂 量 糖 皮 质 激 素 和(或)脾切除术失败的慢性ITP患者的前瞻性研 究显示，经全反式维 甲 酸 与 泼 尼 松 治 疗 后，总 体 缓 解率54.3%，完全缓解率28.6%，平均随访时间为 (14±7)个 月，仅2例 患 者 出 现 了 复 发，而 其 他17 例(49%)患者在最后一次接触时仍处于 缓解状 态[27]。一项多中心随机对照试验显示，在12个月 的随访中，接受全反式维甲酸和达那唑联合治疗的 患者比接受达那唑单药治疗的患者获得持续反应 的频率 更 高(62% vs25%，P<0.01)。接 受 达 那 唑单药治疗的患者中约有一半复发，而联合治疗组 的复发率低于25%[22]。 7 脾切除术 脾切除术可防止血小板被过早破坏，长期缓解 率60%～70%。与 开 放 式 脾 切 除 术 相 比，腹 腔 镜 脾切除 术 的 术 后 死 亡 率 更 低、恢 复 时 间 更 短[28]。 脾切除术的风险包括手术、感染、出血、血栓形成和 复发的风险。我 们 对174例患者的回顾性研究表 明，有88%的患者在治疗后反应良好，其中20%复 发，年轻且糖皮质激素依赖的患者在脾切除术后往 往更有机会获得反应[29]。在脾切除术初次反应后 复发的患者中，应考虑排除副脾的可能。副脾指正 常脾以外存在的、与 主 脾 结 构 相 似，有 一 定 功 能 的 脾组织。一项涵盖81项研究(n=22487)的系统 评价报告了副脾总患病率为14.5%，在ITP 患 者 中为16.7%，亚组 分 析 显 示 有 副 脾 的ITP 患 者 中 26%患有多个副脾[30]。腹腔镜切除术治疗复发性 ITP患者的残留脾脏组织是安全且耐受性良好的， 因此在对其他治疗方式无效的患者中应予以认真 考虑。 8 联合治疗 新的ITP 治 疗 时 代，少 数 慢 性ITP 患 者 在 经 过多个治疗方案后仍未显示出反应，考虑到治疗风 险与获益之间的平衡，结合多种药物进行个体治疗 似乎是改善ITP患者预后的最佳方法。一项针对 多重难治性ITP 患者的研究显示，10例接 受 免 疫 抑制剂联合血小板生成素受体激动剂的患者，其中 7例获得 持 续 反 应，中 位 随 访 期 为 15(6～32)个 月[31]。近年来的研究显示大剂量地塞米松联合艾 曲泊帕、利妥昔单抗联合艾曲泊帕均取得较好效 果，国内进行的重组人血小板生成素联合利妥昔单 抗治疗糖皮质激素无效的ITP患者的多中心临床 研究显示，联合治疗组完全反应率明显高于单用利妥昔单抗 组，且 起 效 时 间 明 显 缩 短[32]。临 床 上 还 有硫唑嘌 呤、霉 酚 酸 酯 与 环 孢 素 的 联 合、Alemtu- zumab与低剂量利妥昔单抗的联合、利妥昔单抗与 环磷酰胺的联合等。联合疗法存在许多未确定的 问题，包括药物的种类、剂量、疗程、毒性等，但仍是 慢性ITP患者最值得期待的方法[33]。 9 有潜力的新药 9.1 Rozanolixizumab 致病性免疫球蛋白 G(IgG)自身抗体是某些人 类自身免疫性疾病的特征表现，它们的高浓度和长 半衰期取决于新生儿 Fc受体(FcRn)的回收利用。 抑制 FcRn是IgG 介导的自身免疫性疾病的一种 有吸 引 力 的 新 治 疗 方 法[34]。Rozanolixizumab 是 人源化的 高 亲 和 力 抗 人 FcRn单 克 隆 抗 体。它 可 通过加速内源性IgG 的分解代谢来减少ITP患者 的血浆IgG[35]。在第一个人类1期临床研究中，健 康志愿者中以逐步增加的剂量通过静脉或皮下注 射对rozanolixizumab进行了评估，将49例受试者 随机 分 配 接 受rozanolixizumab(n=36)或 安 慰 剂 (n=13)。发 现 使 用rozanolixizumab治 疗 可 消 除 正常的循环和致病性自身抗体，其作用随剂量呈非 线性增加。最常见的不良反应是静脉注射队列中 的头痛和背痛[34]。 9.2 Efgartigimod Efgartigimod是人IgG1抗体 Fc片段，是新生 儿 FcRn的天然配 体，经 过 改 造 可 增 强 对 FcRn的 亲和 力，同 时 保 留 其 特 征 性 的 pH 依 赖 性 结 合。 Efgartigimod阻断 FcRn，阻止IgG 再循环，并导致 目标IgG 降解。在此2期研究中，将38例 患 者 随 机分配，在先前多种治疗方法失败的ITP患者中显 示出良好 的 耐 受 性。Efgartigimod导 致 总IgG 水 平快速降低，efgartigimod治疗患者中的46%与安 慰剂患者 中 的25%血 小 板 计 数 达 到≥50×109/L 上至少2次，反应至少累计10d以上(38% vs0)， efgartigimod可降低患者的 出 血 事 件。

综 上 所 述， 这些数据 值 得 进 一 步 评 估 FcRn 拮 抗 作 用，作 为 ITP中的一种新型治疗方法[36]。 10 总结 慢性ITP有许多新疗法，在多种治疗方法失败 后可以尝试临床试验，除上述一些新药(或者老药) 外，还有 BTK(Bruton'styrosinekinase)抑制剂、蛋 白酶体抑制 剂 和 补 体 抑 制 剂。ITP 的 发 病 机 制 是 异质性的，针对患者的特定缺陷找到针对性的疗 法，防止严重出血事件，可能是今后的研究方向。

参考文献略。

来源：曹璇,杨仁池.慢性成人原发免疫性血小板减少症的治疗进展[J].临床血液学杂志,2021,34(01):76-80.