1 病例报告

患者，20 岁，因停经34 +5 周，意识模糊 6 小时，于 2019 年 1 月 28 日就诊于我院。患者末次月经2018 年5 月 29 日。早孕无放射 性毒物接触史，正规建卡产前检查。社区产前检查过程中未告知 既往血栓性血小板减少性紫癜( TTP) 病史。孕期未服用相关药物 治疗。早中孕期社区产前检查血小板计数均维持于( 120 ～150) × 109 /L。无其他特殊情况。患者孕 34 +3 周无明显诱因出现头痛、 恶心、情绪烦躁、全身乏力，无发热，未予以重视，两天后逐渐出现 意识模糊，神志错乱，遂至我院急诊。急查血常规示: 血红蛋白 ( Hb) 59 g /L，血小板( PLT) 8 ×109 /L。患者于2012 年诊断为 TTP， 2012 ～2018 年共发作 4 次，均予以血浆置换、糖皮质激素、环孢素 等治疗后好转。出院后口服泼尼松片15 mg /d治疗。血小板计数 维持正常范围后自行停药。否认其他疾病史。G1P1，2017 年 5 月 顺产分娩一女婴。第1 次妊娠过程顺利，至再次妊娠期间 TTP 未 复发。 入 院 体 格 检 查: T 37. 0℃，P 120/min，R 17/min，BP 140/80 mmHg。意识模糊，皮肤黏膜无黄染; 心脏查体未及明显异 常; 双下肺可闻及散在湿罗音; 腹膨隆，无压痛; 双下肢可见皮肤散 在出血点。产科检查: 胎心率 150/min，宫高 29 cm，腹围 107 cm。 辅助检查: 血常规示: Hb 59 g /L，PLT 8 ×109 /L。生化全套示: 总胆 红素 45. 4 μmol/L，间接胆红素 30. 8 μmol/L，乳酸脱氢酶( LDH) 1467. 8 U/L。电解质分析: 肌酐测定 80 μmol/L，谷草转氨酶测定 75 U/L。尿常规: 尿蛋白( + ) 。TTP 检测: 血友病">血管性血友病因子裂 解蛋白酶13( ADAMTS13) : 0( 对照组 100%) ，ADAMTS13 抑制物: 阳性; 凝血综合指数( CI) - 4. 7; 血小板聚集强度( MA) 44. 9 mm; ANA 抗体谱各项阴性; 抗磷脂抗体阴性; 外周血涂片示破碎红细 胞 <2%; 头颅 CT( 平扫) 检查示: 未见明显异常，排除颅脑出血及 损伤。入院诊断为: TTP; G2P1孕34 +5 周。 入院后立即予甲泼尼龙 40 mg 静脉滴注并予血浆置换 2000 ml治疗 1 次。患者情况无明显改善，于入院治疗 12 小时 后在全身麻醉下行剖宫产术。术中娩一男婴，体质量 1950 g， Apgar 评分 7 分( 呼吸、肌张力、皮肤颜色各扣 1 分) - 10 分。入 院后第 2 天复查血常规: Hb 56 g /L，PLT 13 × 10 9 /L ; 患者神志 不清，处昏迷状态，予气管插管及对症治疗。患者入院后第 1 ～ 5 天连续每日血浆置换 1 次，共 5 次，并联合甲泼尼龙每日 120 mg 静脉滴注治疗。PLT 持续波动于( 8 ～ 16) × 10 9 /L，指标无明显 上升。患者仍神志朦胧，偶有谵妄烦躁。经多学科会诊后，考虑 诊断为妊娠诱发的复发难治性 TTP。为改善治疗效果，于入院 第7、10、14 天加用硼替佐米3. 5 mg( 1. 3 mg /m2 ) 皮下注射治疗。 3 次硼替佐米治疗后患者 PLT 逐渐回升至 29 × 10 9 /L。期间继 予血浆置换联合甲泼尼龙治疗。第 21 天，患者病情较前好转， 意识渐清。第 26 天复查血浆 ADAMTS13 抑制物: 阴性; 血浆 ADAMTS13 活性 100% ; PLT 91 × 10 9 /L; LDH 263. 9 U/L。第 26 天后停止血浆置换，依据病情甲泼尼龙逐渐减量至每日 60 mg 静脉滴注。第 35 ～ 37 天复查 PLT 有下降趋势( 由 116 × 10 9 /L 降至 73 × 10 9 /L) 。后于第 37 天予第 4 次硼替佐米治疗，甲泼尼 龙逐渐减量至 40 mg 每日 1 次静脉滴注。第 46 天复查 PLT 达 107 × 10 9 /L。治疗期间未发生神经系统毒性症状及肝肾功能衰 竭情况。患者经过 18 次血浆置换联合 4 次硼替佐米治疗后于 2019 年 3 月 15 日( 入院第 47 天) 康复出院，出院后甲泼尼龙片 每日 20 mg 维持治疗。现定期随访中，激素缓慢减量，于产后 4 个月停用激素。目前定期随访相关检验指标未见明显异常

2 讨 论

近年来妊娠合并微血管病在孕妇中发病率有上升趋势，发 病率约为 1 /2. 5 万至 1 /10 万[1]。TTP 是一种临床上较为罕 见，起病急骤的弥漫性血栓性微血管疾病。产科中该病较少 见，但其在孕中后期可因妊娠诱发出现，妊娠相关 TTP 占所有 TTP 病例的 12% ～ 31% [2]。妊娠期 TTP 起病急，治疗难度大， 病死率高，严重危及母婴生命[3]。硼替佐米现作为复发难治 性 TTP 治疗药物，在治疗妊娠合并 TTP 患者上，目前国内罕见 报道。 TTP 分为先天性 TTP( 即 Upshaw-Shuman 综合征) 和获得 性 TTP。前者由于染色体 9q34 上的 ADAMTS13 基因发生纯合 型或者杂合型突变而致其活性丧失，约 25% ～ 50% 患先天性 TTP 女性可能在妊娠期首次发病[4]。后者由于患者体内 ADAMTS13 被自身抗体所清除而缺乏。超大分子量血管性血友 病因子( ultra large multimers of von willebrand factor，UL-vWF) 多聚体不能被裂解从而导致在血管受损部位大量血友病因子 ( von willebrand factor，vWF) 聚集，使血小板粘附形成血栓性微 血管病。妊娠是一种促炎、促血栓形成状态，有学者提出，在胎 儿循环中存在某些特异蛋白诱导母体产生 ADAMTS13 抗体。 获得性 TTP 女性约 10% 病例因妊娠诱发[5]。 TTP 典型临床“五联症”为: 微血管病性溶血性贫血、PLT 减少、神经系统异常、发热和肾功能损害。但在临床实际工作 中，TTP 发病急骤，典型五联症出现较晚。在疾病发生早期主 要表现为血小板降低和微血管病溶血的症状。其中皮肤出血 症状最 多 见，占 TTP 事 件 68% ，神经系统症状占 50% ～ 60% [6]。由于妊娠中后期女性血液系统处于高凝状态，微血 管栓塞可累及脑、心、肺、下肢深静脉等部位。当出现无法解释 的血管栓塞症状时，需考虑是否合并 TTP。 目前 TTP 诊断主要依据临床表现与实验室检查相结合。 一旦怀疑妊娠妇女可能合并 TTP 需立即行 ADAMTS13 活性及 ADAMTS13 抑制物检查: 先天性 TTP 患者 ADAMTS13 活性缺 乏( 活性 < 5% ) ; 获得性 TTP 患者 ADAMTS13 活性多缺乏且抑 制物阳性[7]。TTP 可表现为不同程度溶血性贫血，外周血涂片 可见异形红细胞及碎片( > 1% ) ，血液生化检查中 LDH 明显升 高，血清游离 Hb 和间接胆红素升高。LDH 较间接胆红素指标 更能反映溶血情况[8]。本病例入院后查 LDH 1467. 8 U/L，间接 胆红素 30. 8 μmol /L。LDH 较间接胆红素明显升高，且在疾病 严重期持续维持于高值。入院第 24 天后患者 PLT 逐渐升高， LDH 值显著下降，较及时地反应病情好转趋势。在疾病诊疗 中，动态观测 LDH 值变化对病情变化情况有参考意义。 在疾病进展中，由于 PLT 减少、溶血性贫血、ADAMTS13 活 性降低，这些症状在子痫前 期、溶血性尿毒综合征( HUS) 、 HELLP 综合征均可见。相对于子痫前期，妊娠合并 TTP 患者 血压相对稳定且蛋白尿症状较轻。HUS 主要表现为肾功能受 损明显和高血压，且神经系统症状较轻。HELLP 综合征肝脏 转氨酶显著升高，终止妊娠后情况明显好转。因此针对妊娠期 合并 TTP 孕妇需谨慎鉴别，防止误诊[9]。本例患者以神经精 神症状为首发表现，双下肢出现散在出血点，ADAMTS13 活性 为 0% ，ADAMTS13 抑制物阳性，生化及尿常规提示轻度蛋白 尿，无明显肾功能损害。结合既往 TTP 病史，故考虑此次为妊 娠合并 TTP 复发。 妊娠合并 TTP 尽早进行血浆置换是治疗关键。传统治疗性 血浆置换可延缓微血管病进展，减少循环系统中 vWF 多聚体及 ADAMTS13 抗体，可将 TTP 的死亡率降低至 20% 。在救治复发 难治性 TTP 过程中，血浆置换的量应充足( 至少 2000 ml /次，或 40 ～ 60 ml /kg) 。每日血浆置换的频率可 1 ～ 2 次且应持续至 PLT 恢复正常[10]。因 TTP 多好发于孕中后期及产后，在评估 胎儿成熟度后及时终止妊娠，解除应激状态可阻止病情进一步 恶化。也有学者提出，孕期诊断 TTP 后立即终止妊娠并不改 善疾病症状及治疗预后[11]。因此，需要结合患者孕周及一线 治疗效果综合考虑，决定分娩时机。在一部分复发难治性 TTP 患者中，传统的血浆置换联合皮质醇激素治疗效果不明显。通 常建议采用利妥昔单抗作为二线治疗方案。作为 CD20 单克 隆抗体，利妥昔单抗可迅速清除循环中 B 细胞减少自身抗体产 生，可使 PLT 恢复时间缩短并且可减少血浆置换的次数和复 发次数[12]。对于抗体介导的自身性免疫疾病，部分患者对常 规免疫抑制剂反应较差。 Shortt 等[13]报道了第 1 例联合使用硼替佐米治疗难治性 TTP 缓解的病例。硼替佐米为一种蛋白酶体抑制剂，目前多用 于血液系统恶性肿瘤中，如多发性骨髓瘤、淋巴组织增生性疾 病的治疗中。在抗体介导的自身免疫疾病中也突显其治疗的 有效性。在治疗 TTP 过程中，硼替佐米通过诱导 B 细胞和浆 细胞的凋亡来抑制自身抗体的产生，通过消耗 ADAMTS13 抗 体以达到诱导缓解的效果，最终改善血小板计数，神经系统状 态和 ADAMTS13 活性。因此对于利妥昔单抗反应差的患者， 可以考虑使用硼替佐米作为辅助治疗[14]。硼替佐米的致畸作 用尚不明确，没有相关临床研究。动物研究中发现对胎儿可能 有影响[15]。此药物被美国食品药品监督管理局定义为 D 类 药物，因此针对孕期合并 TTP 患者治疗中不建议使用此药物。 产后排除对胎儿致畸致死影响后，可用于复发难治性 TTP。作 为一种细胞毒性药物，尚无文献报道对于产后妇女有严重的药 物副反应。在妊娠合并多发性骨髓瘤治疗中，分娩后建议立刻 使用硼替佐米作为一线治疗方案[16]。在这些文献病例中未发 现对产后妇女有特殊毒副反应。硼替佐米是否在乳汁中分泌 尚不清楚，但鉴于其存在神经系统毒性副反应，且可能导致婴 儿出现潜在不良反应，建议用药期间避免哺乳[15]。本病例在 血浆置换联合甲泼尼龙治疗后效果不明显，考虑患者孕 34 + 5 周，B 超检查示胎儿宫内状态良好，为防止溶血性贫血进一步 进展及微血栓形成，采取剖宫产术分娩一男活婴。术后连续每 日进行血浆置换联合甲泼尼龙治疗，患者 PLT 持续不升。经 多学科会诊后考虑为妊娠合并复发难治性 TTP。建议加用利 妥昔单抗治疗，但患者家属考虑经济因素要求其他药物替代治 疗。近期硼替佐米在治疗自身免疫性疾病中有一定的治疗效 果及治疗前景[17]，且相对于利妥昔单抗治疗费用减少，最终考 虑联合硼替佐米治疗。为改善治疗效果加用硼替佐米治疗后， 患者 PLT 明显上升，且未出现明显的用药后不良反应。因此 我们认为硼替佐米在终止妊娠后使用是安全有效的，但仍需大 样本的前瞻试验证实。 对于育龄期诊断为 TTP 的妇女，如何在预防疾病复发的 同时指导其妊娠是值得考虑的问题。本例患者孕前多次复发 TTP 在血浆置换联合激素治疗后好转，再次妊娠未能够咨询相关妇产科及血液科专家医师进行妊娠指导，导致其在孕后期 TTP 急性复发。TTP 恢复后妊娠导致复发的风险与孕期严重 的 ADAMT13 缺乏症有关。对于孕前 ADAMTS13 活性持续降 低的育龄期妇女，在随后妊娠过程中 TTP 复发的概率超过 50% [18]。Scully 等[19]对英国血小板减少性紫癜登记处的 TTP 患者进行了一项前瞻性研究。建议获得性 TTP 患者在妊娠期 至少每 3 个月检测 1 次 ADAMTS13 活性。若孕前 ADAMTS13 持续处于低活性可选择性使用利妥昔单抗，治疗结束 12 个月 后怀孕。硼替佐米目前多为在利妥昔单抗治疗后无明显效果 后考虑使用，尚罕见作为预防 TTP 复发的报道。 综上所述，妊娠合并 TTP 在临床上较为罕见，但其起病 急，死亡率高，产科医生应提高对此类疾病的认识，能够在多学 科协助下尽早进行诊断及治疗。本病例患者在终止妊娠后，经 一线治疗效果欠佳，联合使用硼替佐米治疗后病情好转，无明 显不良反应，痊愈出院。因此，我们认为在治疗此类复发难治 性 TTP 患者时，终止妊娠后进行血浆置换联合硼替佐米治疗 可能是一个有效的选择。但由于病例数的局限性，其治疗前 景，不良反应以及能否用于 TTP 预防仍需要大样本前瞻性试 验证实。

参考文献略。

来源：张雅文，黄 沁，单 蒙，郭 强等，联合硼替佐米治疗妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜 1 例[J],实用妇产科杂志,2020,36(10).