血小板无效输注的研究进展
血小板输注是各种血液病和肿瘤患者的重要支持治疗手段之一,由于各种原因导致血小板的无效输注,是此类患者在治疗过程中常出现的慢性并发症 ,对治疗造成困难 ,本文就血小板无效输注的影响因素进行综述.
1 　 定义
血小板无效输注是指至少 2 次 ABO 血型相合而保存时间不超过 72 h 的血小板输注后 , 血小板数目增加不满意 ,本症在需要长期血小板输注治疗的患者中发生率为10 %～70 %〔 1〕。
2 　 影响因素
有许多因素影响患者的血小板输注效果 ,一般将其分为与患者相关的因素和与血小板相关的因素两大类。Slichter 等〔 2〕对 533 例急性白血病患者的血小板输注效果及相关影响因素进行了回顾性分析 ,提示与患者相关的提高输注效果的因素是脾切除和患者年龄增长;而降低输注效果的因素是:2 次以上的怀孕史、 男性、 脾肿大、 出血、 发热、 感染、 弥散性血管内凝血、 淋巴细胞毒性抗体阳性、 血小板输注次数增加、 应用肝素及二性霉素B 等。与血小板相关的提高输注效果的因素是:ABO 血型相合血小板输注、 血小板保存时间少于 48 h、 高浓度的血小板输注;而紫外线及γ射线照射则可降低输注效果。作者以血小板输注后 24 h 血小板的增加低于110 ×109/ L 作为无效输注的判定标准,发现其发生率为 27 %。影响因素中增加无效输注发生的因素是:患者的淋巴细胞抗体阳性、 应用肝素、发热、 出血、 血小板输注次数增加、 体重的增加、 2 次以上的怀孕史、 男性等。而高浓度血小板、 过滤和单采血小板的应用可以提高无效输注患者血小板的输注效果。作者认为虽然以上各因素与输注后血小板计数之间的联系均有统计学意义 ,但临床意义较大的影响因素仍是同种免疫反应、 患者的临床情况、 用药史及怀孕史。而同种免疫反应导致的无效输注约为 30 %～50 %〔 3〕,众多研究发现阻止同种抗体的形成可以减少血小板无效输注的发生。研究表明供者的白细胞是同种免疫反应的主要诱因,而与血小板本身无关。减少血小板同种免疫反应的实验协作组〔 4〕研究发现急性髓系白血病的患者输注未经去除白细胞的血小板 ,同种免疫的发生率为 33 %(无怀孕史)和 66 %(有怀孕史) ,无效输注发生率为 13 %。而输注去除白细胞的血小板 ,同种免疫的发生率为 9 %(无怀孕史) 和 33 %(有怀孕史) ,无效输注发生率则为 3 %～4 %。Sef2tel 等〔 5〕回顾性分析了 617 例血液肿瘤患者在化疗及骨髓移植过程中的 13902 次输注血小板的结果 ,其中加拿大 1999 年开始推广应用血小板及红细胞在保存前去除白细胞的方法。研究表明 1999 年前后同种免疫反应的发生率明显不同 ,1999 年前为19 % ,而 1999 年后为 7 %( P < 0101) ;进一步分析发现骨髓移植的患者分别为 18 %和 5 % ( P <0101) ;化疗的患者分别为 22 %和 9 %( P < 0105) ;既往有怀孕史和输血史的患者之间的差异也明显。而总体的无效输注发生率从 40 %降至 23 %,同种免疫反应引起的无效输注从 14 %降至 4 % ( P <0101) 。尽管 1999 年后血小板输注的指征已从 20× 109/ L 降至 10 ×109/ L ,从而使血小板的输注次数减少了 30 % ,作者经过统计学的多变量分析发现白细胞的去除仍是同种免疫反应和无效输注发生率下降的主要原因。同种免疫反应的发生主要由白细胞表面的人类白细胞抗原( HLA)差异引起。Kiefel 等〔 6〕分析了 255 例血液肿瘤患者的资料发现在 113 例患者的血清中可以监测到与血小板反应的抗体 ,其中118 例是 HLA 的抗体 , 20 例是血小板抗体( HPA) ,表明主要是白细胞 HLA2抗原差异引起同种免疫反应 ,HPA 也起一定作用。HLA 抗原系统主要包括 Ⅰ、 Ⅱ类抗原 ,起主要作用的是 Ⅰ抗原中的 A、 B 抗原 ,但是 C 抗原也发挥一定作用。在来自日本的一篇报道中 , Saito 等〔 7〕通过对 6 例血小板无效输注患者给予 HLA2A、 B 抗原相合血小板输注后 ,效果不佳 ,而给予 HLA2Ⅰ抗原(A、 B、 C)均相合的血小板后达到了满意效果。因而作者认为 HLA2Ⅰ 抗原 A、 B、 C三个位点在血小板无效输注的发生中均有一定作用。Ohto 等〔 8〕研究认为血浆中的抗原也发挥一定
作用 ,去除血浆上清液的血小板可以减少无效输注的发生 ,但进一步研究发现这种作用十分有限。
Blumberg 等〔 9〕进行了一项随机对照研究 ,作者把洗涤的去除白细胞 ABO 血型相同的血小板和未经洗涤的去除白细胞 ABO 血型相同的血小板随机输• 681 • Journal of Clinical Hematology , May 2007 , Vol 20 No 3注给 43 例急性髓系白血病患者 ,其发现洗涤的血
小板并不能减少无效输注的发生率 ,说明血浆中的抗原在无效输注的发生中作用很小。
3 　 诊断
目前有关血小板无效输注尚无统一诊断标准 ,美国临床肿瘤学会血小板输注指南〔 10〕将其定义为至少 2 次 ABO 血型相合而保存时间少于 72 h 血小板输注后 ,输注效果不满意。大部分学者认为可以应用 CCI作为判断标准 ,CCI是血小板输注后 1
h或 24 h 血小板计数增加校正值 ,CCI = (输注后 1h 或 24 h 血小板计数2输注前的血小板计数) ×体表面积/输注的血小板剂量 ×1011。多数研究者〔 3〕认为 CCI值高于 10 ×109
/ L 可以认为是有效输注 ,
多次输注者若输注后 10 min 或 60 min 时 CCI 值低于 5 ×109/ L 或 24 h 后 CCI值低于 215 ×109/ L提示无效输注 ,由于血小板计数器差别很大 ,并且低于检测标准的微小血小板常常具有促凝血功能 ,因此对于有活动性出血的患者输注血小板后 ,尽管血小板数值增加不明显 ,但是出血停止了 ,也可认为是有效输注。很多单位并不常规进行输注后 1 h或 24 h 血小板计数 ,美国临床肿瘤学会血小板输注指南建议使用估计值 ,即假设成年人平均体表面
积为 1176 m2
,每单位血小板平均数值为 017 ×1011,每单位血小板输注后增加 2 ×109/ L ,等同于CCI的 5 ×109/ L 。对于儿童 ,每平方米体表面积每单位血小板输注后增加值为 315 × 109/ L。
血小板无效输注诊断明确后要积极寻找无效
输注的可能原因。特别是判定属于免疫因素还是非免疫因素。由于免疫因素导致血小板无效输注者 ,90 %可以检测到淋巴细胞产生的抗 HLA 抗体或抗 HPA 抗体。抗体检测方法包括:淋巴细胞毒实验、 免疫固定法检测血小板的单克隆抗体等。
4 　 治疗
4. 1 　 输注配型血小板血小板无效输注的患者最常用的治疗措施是给予 HLA 配型血小板 ,即指供者与受者 HLA2A、B 抗原相同或者供者的 HLA2A、 B 抗原少于受者。Levin等〔 11〕回顾性研究了 72 例血液病患者初次输注 HLA2配型血小板的结果 ,分析了输注后血小板计数与抗体检测结果之间的联系。总体的输注有效率为84 %(61/ 72) ,其中 54 例 HLA2抗体检测阳性的患者与 18 例 HLA2抗体检测阴性患者相比 ,1h 和 16 h 后血小板计数明显增高(均 P < 0105) 。作者认为:配型血小板适用于所有输注无效的患者 ,HLA2抗体检测阳性是 HLA 配型血小板输注效果好的预测因素。对于下列患者: ①HLA 类型不能确定; ②没有相合的供者; ③HLA 配型血小板输注无效果 ,可应用血小板交叉配型技术选择血小板进行输注。Re2bulla 等〔 12〕在 2003 年报道通过全自动免疫吸附交叉配型的技术进行血小板交叉配型试验 ,对血小板无效输注的患者选择相合的血小板进行输注治疗。作者发现 480 例血液病和肿瘤患者中 ,输注随机供者的血小板 ,其中 40 例发生了无效输注 ,发生率为813 % ,在 1999 年 4 月～2001 年 10 月给予这 40 例患者 569 份交叉配型阴性的血小板输注 ,检测输注前、 输注后 1 h 和 24 h 血小板的计数值分别为(717± 515) 、 (3210 ±2110)和(1618 ±1515) ×109/ L ,血小板计数明显增加( P < 0105) 。而无效输注发生前输注随机303 名供者血小板 ,输注前、 输注后1 h 和24 h 血小板计数值分别是 ( 717 ±816) 、 ( 1519 ±1611)和(916 ±1218) ×109/ L ,作者认为对于血小板无效输注的患者通过交叉配型试验选择血小板是切实可行的。通过交叉配型选择相容性血小板输注与 HLA 配型血小板输注后的 CCI 值是相同的 ,二者可以互为补充 ,尽管采用这 2 种技术但仍有一部分患者找不到相合的血小板。Petz 等〔 13〕报道应用抗体特异性预测的方法(ASP)可以扩大无
效输注的患者的供者选择范围。
4. 2 　 改变血小板输注的途径及输注方式血小板无效输注的患者发生严重出血的比例虽小 ,但是往往会危及患者生命。Madoff 等〔 14〕报道对于血小板减少并发胃出血的患者通过动脉输注血小板可以明显提高输注的效果。Narvios等〔 15〕报道减慢血小板输注速度至 > 6 h 可以增加输注后血小板计数值。这类研究多为个案报道 ,是否可以常规用于所有无效输注患者需进一步研究。
4. 3 　 贮存自身血小板的备用在血液及恶性肿瘤患者化疗缓解期收集自身血小板进行冷冻保存 ,骨髓抑制期时回输保存的自身血小板可以减少无效输注的发生 ,提高输注效果 ,但是由于保存过程中血小板的破坏和丢失 ,自身冷冻血小板输注和新鲜血小板相比仅达到其60 %的输注效果。
4. 4 　 重组人 Ⅶ 因子激活物
重组人 Ⅶ 因子激活物( rF Ⅶa)最早用于血友病的治疗 ,对于血小板无效输注的患者应用 rF Ⅶa 可以治疗严重的急性出血 ,可能是一种新的治疗选择 ,特别是患者采用配型血小板仍无效或配型血小板难以得到时是一种有效的替代选择。rF Ⅶa 起作用的机制可能是: ①血小板输注无效的患者 ,血小板的功能并没有受到影响; ②高浓度的 rF Ⅶa 可以作为独立的因子激活物作用血小板表面因子 Ⅹ; ③体外实验表明:这种不依赖于凝血酶形成的因子导致血小板黏附功能明显增加; ④高浓度的 rF Ⅶa 还可以增加凝血酶的释放 ,通过增加血小板黏附功能和纤维蛋白原来补充血小板的减少或血小板功能的破坏〔 16〕。此外还有研究表明 rF Ⅶa 可以使出血• 781 • 临床血液学杂志2007 年5 月第20 卷第3 期时间减少一半 ,机制不明〔 17〕。
4. 5 　 其他
促血小板生成素可以刺激血小板生成 ,有人将其用于血小板无效输注者的治疗。研究表明 ,正常情况下给予促血小板生成素后 1 周血小板开始生长 ,化疗的患者化疗结束后促血小板生成素逐渐升高 ,因此促血小板生成素疗效一般在应用后 3～4周后才发生 ,将其用于血小板无效输注者的治疗作
用十分有限〔 18〕。有报道使用葡萄球菌的蛋白 A 洗涤柱免疫吸附去除血浆中 IgG抗体 ,可改善血小板无效输注患者的输注效果〔 19〕。但由于病例少 ,无法确定其确切疗效 ,尚需大样本病例研究验证。此外还有研究者应用长春新碱 ,环孢素 A 治疗血小板输注无效的个
例报道,但是疗效不肯定。同时研究表明大剂量静脉丙种球蛋白对于血小板无效输注的患者的治疗是无效的。
5 　 预防
采用上述的方法治疗血小板输注无效的患者有效率约为 50 %～60 % ,因此预防无效输注的发生是很重要的。美国在 1989 年开始推广应用去除白细胞的 ABO 血型相合的血小板 ,1989 年前血小板无效输注使 50 %以上的急性白血病患者治疗受到影响 ,而目前这种状况降至 5 %以下。因此对于需要多次血小板支持治疗的患者 ,给予去除白细胞的ABO 血型相合的血小板输注是必要的。

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