儿童特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种自身免疫性血小板减少性疾病，由于自身免疫功能异常导致患儿产生抗血小板自身抗体，使血小板在单核巨嗜细胞中被大量吞噬，从而引起血小板减少。儿童ITP发病时病情重，多以皮肤黏膜出血为症状，血常规检查血小板减少为特征，由于不易与其它表现为血小板减少的疾病相鉴别，故临床中对该病进行准确诊断及安全有效的治疗，具有极其重要的意义。
 
目前，可以引起血小板减少的疾病有多种，其中特发性血小板减少性紫癜有其独特的发病机制。在临床表现类似的多种血小板减少疾病中，如何对特发性血小板紫癜进行确诊？有何诊断标准？具体实施方法如何？
 
一、 儿童特发性血小板减少性紫癜的诊断新进展
特发性血小板减少性紫癜，是一种免疫性疾病，经过研究发现，它的很多相关免疫机制都有血小板的参与，特发性血小板减少性紫癜，从血小板的生发过程、激活过程，以及它的凋亡过程，都出现了一些特殊的异常。 
在儿科方面，该病的生化过程如下图所示，首先有一个诱发因素，如一种感染，从而造成一些免疫异常，这种免疫异常又在先天的遗传易感性的激惹情况下被激活，出现特殊的免疫异常因子的表达，此时，免疫异常因子的表达可能造成血小板过多的产生、过多的减少、清除过度增加，引起了血小板减少。当这种易感因素很快被清除掉时，以上过程会发生自限，（健康的免疫功能状态下的病人出现）；而一些慢性的病人，往往由于免疫的异常状态，无法进行自行调控，因此出现免疫异常调控的状态，出现了一个慢性持续性的过程。
下表为儿童ITP的发病流行性调查，大宗病例报道并不多，但相关大宗病例的报道，可体现出该病的流行性。其中，慢性血友病的发生率，通常在4-4.6/10万，而它的高发年龄基本在5岁到7岁之间。有文献报道，它的发病高峰季节在春季，但也有文献报道，它在各个年龄、各个时间都可能发生。它的急性病人约占4.8/10万，其中年龄1到5岁时，可能9.3/10万，6到7岁是7.3/10万，表明年龄增大有减少发病的趋势。
从性别方面讲（如下图），年龄越小，越具有男性高发的趋势，而逐渐到16岁接近于青春期时，则会出现男女等同的趋势.
该病的诱因很多，往往是由感染造成，以及预防接种后出现，由下表可知，由感染引发的病例百分比是60.9%。
目前，对于血小板减少性紫癜ITP的确诊，并无黄金指标，通常采取排它性诊断（如下图），要将其它有可能引起血小板减少的非免疫性的疾病均排除在外。首先要排除的是假血小板减少性紫癜，它完全不是血小板减少，而由于实验误差造成的血小板减少；另外要排除一些儿童的先天性疾病，以防由于过度的免疫治疗的实施，而造成机体不必要的损伤。其次，一旦认可该病非假性，非先天性，即可判断其为后天获得，此时需要注意它是否是骨髓增生或外周破坏，及具体发生原因（如：继发于狼疮、严重感染等造成的外周血小板、脾大，血小板破坏等），若上述原因都没有，才能诊断该患者是一个真正的没有原因的特发性的免疫性血小板减少性紫癜。
1、 诊断步骤一
具体来说，诊断步骤首先要排除假性，可能包括取血错误、未加抗凝剂以及EDTA聚集等情况（如下图）。此外，还应注意中性粒细胞卫星现象，由于严重感染等原因也可引起这种中性粒细胞聚集血小板造成血小板下降的假象，要加以判断。
其次，要注意先天的血小板减少，它的相关内容已在前面的课中介绍过，它的临床表现包括血小板持续下降、出血情况严重、继发免疫损伤等。有些病人同时还可伴有耳聋、白内障等先天的异常以及骨骼的畸形、面部异常及贫血等。
下图所示为几种先天性血小板减少的情况，包括大、小血小板造成的先天性血小板减少、小血小板及颗粒异常造成的Paris-Trousseau S血小板减少综合征，以及灰色血小板造成的血小板减少，这几种基本情况造成的血小板减少，都同时伴有功能的异常.
 
第三，确定其他继发性血小板减少的原因，主要需要注意多腺体病、甲状腺疾病，同时还要注意药物性的以及同族免疫性的血小板减少。此外，还要注意是否是由于输血后的血小板减少性紫癜、骨髓增生、增殖性疾病引起这种免疫异常从而造成血小板减少；另外，包括肿瘤、感染等引可起血小板减少的因素都应被全面考虑。
2、诊断步骤二 
诊断的第二步，是评价血小板减少的情况：包括血小板的形态和体积以及可能造成形态体积异常的原因（如：感染、药物DSA消耗、自身免疫疾病或患儿处于新生儿期而造成的过激性血小板减少）。若无上述情况发生，应该进行骨髓检查，以判断骨髓是否能够生发血小板，若能够生发血小板即为外周破坏，排除外伤、免疫激素激发等原因后，可认为该患者是ITP；若骨髓不能生发，即为再生障碍贫血，或是肿瘤侵犯骨髓引起的血小板巨核细胞的明显减少以后引起。 
总体来说，儿童特发性血小板减少性紫癜的诊断主要依据临床出血症状、血小板计数明显减少、骨髓象巨核细胞增加、发病前有感染等病史，同时排除继发性血小板减少症，即可进行诊断。
目前，对于一般儿童的慢性特发性血小板减少性紫癜，其治疗措施主要有哪些？随着患儿的病程发展，该如何把握时机改变或采取相应的治疗方案以提高治疗的安全性有效性，避免不必要的病情严重化或过度治疗？
 二、儿童特发性血小板减少性紫癜的治疗新进展 

目前，对于儿童特发性血小板减少性紫癜的治疗新进展，主要集中在以下六方面（如下图）：治疗的底线、治疗的选择、切脾治疗的位置和作用，美罗华的使用和地位， CRITP的治疗策略以及紧急出血的处理。
 
1、治疗的底线
什么叫治疗底线？什么样的病人可以观察和等待？什么时候开始需要治疗？所有的病人既不要过度的治疗，也不能不治疗。 
国外提出了一个治疗急性ITP病人（即初次发生血小板减少性紫癜的病人）的观点：一定要观察和等待，这一治疗理念具有充分的依据。首先，急性ITP病人，严重出血的发生率非常低，一般仅0.1%到1%。在2003年的一篇报道中，回顾性分析了55例颅内出血的发生，这些病人血小板均小于1万到2万，其原因不单是由于血小板减少，还包括一个外伤、动静脉畸形及阿司匹林的使用。此时，血小板减少并不成为危险因素，而在许多大宗病例的报道中，颅内出血非常罕见，严重出血或引起贫血的需要输血的病例也并不多。在英国，2000年提出了观察和等待理念后，这些病人的出血事件发生率并没有增加。
观察和等待的第二个依据是，一半到三分之二的病人，不需要治疗，均可自身恢复。在英国的多中心报道发现，在137例的病人中，在6周之内，80%的病人都完全缓解。意大利也有相关的报道，基本上所有的病人14天内都得到了缓解。还有其它的研究组也有类似报道。
观察和等待的第三个依据，治疗将可能带来较大风险，因为药物毒副性比出血的风险要大，例如常规治疗中使用的糖皮质激素IVIG和抗D治疗等，可能会造成胃炎、体重增加、行为改变、骨质稀疏、尿糖、胃食道溃疡、无菌性坏死、生长抑制等不良后果。
观察等待的第四个依据，是进行早期治疗、早期干预是否会改变疾病的病程？研究表明积极的早期治疗并不改变疾病自然病程。 
以下为一个相关的文献报道，将研究对象的初诊病人分为了三类，总结了14天治疗的情况。第一种病人中，三分之二的病人都接受了积极的治疗，第二种病人中，三分之一到三分之二的病人，都接受了这种积极的治疗，第三种病人选择的基本是观察和等待治疗（小于三分之一的病人接受了治疗）。结果如下表所示，相关疾病、相关事件（出血、血小板回落、创伤、以及住院治疗过程和骨髓检查次数）基本无区别。但有些方面有所不同，如在早期进行积极治疗，血小板大于15万或血小板明显恢复大于2万的情况，在积极治疗组是明显偏高的；但到了30天后，没有明显差异。而且慢性血小板减少性紫癜的发生率在三者间是没有区别的，疾病相关事件也与不同干预无关，所以可以认为，积极治疗的获益只是可以更快地提高血小板数，缩短ITP的时间，并不减少慢性ITP的发生以及相干事件的发生，因此，积极治疗并不一定有更多的获益。
 
因此，越来越多的医生提倡观察和等待治疗，但是应该具有底线，即开始治疗的标准。美国在1996年报道了一个诊断治疗标准：血小板大于3万，不需要治疗和住院治疗；血小板小于2万、有明显出血时，或者血小板小于1万、没有明显出血时，这需要考虑治疗；血小板小于1万和或有淤斑，必须治疗，合并有颅内出血时必须住院，而且要多种药物同时开始治疗，迅速提高血小板。日本、意大利的诊断治疗标准与之相似。
英国的诊断标准（BCSH-2003），更强调病人出血的症状，而并非血小板数量。认为如果病人有明显的出血，尤其是明显粘膜出血，马上要开始治疗。治疗首选激素，但激素使用不能超过两周，而且大剂量地塞米松不作为儿童的一线治疗。IVIG仅在紧急的时候或者对激素没有反应的时候才使用。而明显的皮肤淤斑和紫癜，并不提示严重出血，此时，只需要24小时密切观察，10天之内重复血常规检查即可。德国有相似的诊断标准，这种标准比美国要相对更加严格。
因此，在治疗底线方面，我们要因人而异，进行风险评估，评价严重血小板减少时出血意外的可能性以及我国急诊就医的便利性，在血小板在2万到3万以上、没有出血的情况下，做出建议观察等待的方案，且一定要急性期密切，即10天内比较观察出血情况、不断重复CBC情况，严密注意，如果就诊不方便，应该建议积极将血小板提高到2万以上。 
2、治疗的选择 
这种治疗所指的是一线治疗，主要有两个目的：一是达到效果（迅速改善出血症状、迅速提高血小板），二是要减少药物的毒副作用。 
目前，一线治疗的方法较多（如下表），包括激素、强的松、地塞米松等各种激素，以及IVIG、抗D的使用，它们治疗有效率（如下表）仅有60-70%，还有很多的毒副作用，因此一定要评价治疗方法。 
 
在所有的文献报道中都强调，在治疗过程中，需要进行对所有病人的总结，如进行IVIG的冲击治疗，它的ITP的速度，ITP恢复的速度可能要优于激素，而且大剂量的加剂量的IVIG一定优于低剂量的IVIG（如下表）。
 
3、切脾的位置和作用 
对于很多成年人，在一线治疗没有效果时，往往会进行切脾治疗，但是，对于儿童，切脾是否还能作为一线治疗方法？什么时间切脾的时机更合适？对儿童是否再强调这种切脾治疗？ 
有研究回顾性分析了18篇相关近50年的儿童切脾数据，它的报道反应率是70-89.2%，美国有一些报道，在很多病人中进行切脾后完全缓解的占到72%，但该研究也发现，该法的并发症和死亡率、远期随访复发率往往被低估。 
2005年，英国血液杂志一篇比较权威的报道发现，对于切脾的方法，近期可能是66.7%的有效率，但在远期（60个月以上）疗效中，这种有效率已经下降到48.9%，还有部分的病人（约24%），已经开始复发。 
全世界最大的血友病ITP统计单位，在1997年到2006年间进行了全世界的统计及相关研究，共134例病人，来自于57个研究单位，有68位研究者共同参与。在调查的所有切脾病人中，发病年龄是1.1岁到17.6岁，切脾年龄一般平均在11.8岁，范围是在2.7到20.7岁，男女比例是0.86：1。这些儿童病人，切脾前的ITP时间是一年半。手术选择开腹和腹腔镜两种，均会造成一些不同程度的损伤，如术中出血、术后败血症等，但开腹比腹腔镜发生出血的情况更多。其随访情况如下图，共随访了0.1年到4.5年，在一两个月之内出现有效反应的占86.3%，部分反应占92%，无反应占40.6%，而在完全反应的病人中，80%能够保持一到三年。 
 
对此，他们进行了相关指标预测，如年长儿、时间比较长、男性可能更容易经过切脾以后缓解，同时，它认为诊断时和切脾后的即刻血小板数量并不能反映此方法预后的情况，切脾前治疗的种类、数量也均与预后无关。 
总而言之，切脾还是有效的，并发症比较少，但是它的时间、方式需要进一步确定。 
但儿科切脾具有很多难点：首先，儿童ITP是一个自限性疾病，具有很高的自发缓解率；其次，家长一般不会接受器官摘除的方法；第三，缺乏可靠的手术前预测指标；此外，还存在爆发感染的危险、术后处理、手术时间、指标、方式等问题，因此，对儿科大夫来讲，切脾的方法被逐渐推迟。 
对于切脾在治疗选择中的位置，比较一致的观点是把切脾不作为一线治疗，并尽可能延迟，仅在对传统治疗没有效的难治性、重性、慢性ITP病人中进行。
目前，国际上现有的切脾标准，美国认为如果ITP持续12个月，而且伴发出血症状，同时血小板小于1万， 3到12岁可以进行切脾；如果血小板大于1万，一定要延迟到8到12岁手术，而且在切脾前需把血小板提高到一定数量，没有手术禁忌症，加上进行免疫接种，才可以进行。在英国，相关标准更加严格，规定必须要有威胁生命的出血、慢性严重的ITP，对生活质量有影响的情况，且这种决定应该由儿科血液专家根据病人的情况，具体情况具体分析具体制订。在日本，切脾的一个诊疗常规条件包括：ITP持续大约两年，小孩在切脾时已经大于10岁，血小板数量总是在1万以下，皮肤粘膜出血经常出现。如果这四条不齐全时，只是相对建议切脾。因此，目前比较统一的切脾指标，是病程大于12个月，血小板小于1万，具有比较明显的出血症状。 
4、新药的使用和地位 
在儿童治疗无效，切脾治疗不首选的情况下，一种被认为有前景的新药——美罗华出现了。它的应用理由包括：20%病人为慢性病人、对常规治疗无效、年龄过小，不能切脾、血小板过低、常受到出血的威胁等。 
美罗华是一种CD20单克隆抗体，针对 pre-B / mature B 淋巴细胞，首先应用于淋巴瘤的治疗，能够快速清除B淋巴细胞，治疗B淋巴细胞参与的免疫性疾病。其标准治疗方法为375mg/m2， QW，连用4周，免疫功能治疗后6~12月恢复。 
下表为2007年的一项关于儿童血友病ITP应用美罗华治疗的研究结果，认为该治疗方法的有效率在31%到100%，但复发率也较高（32%到60%），儿童病人起效较快，在1到8周岁的时候起效，并且在所有的研究过程中发现，它的使用较安全，副作用较小，但是缺乏大宗病例的随机实验。 
 
在一个对于相对大宗的4篇报道的总结（如下表）中发现，这种治疗反应率是30%到40%，10%的病人有可逆性的血清病，无严重感染发生，且单剂治疗可以得到同样的疗效，长期效果不明确，有复发可能。
 
目前，该药的标准治疗方案仅针对肿瘤病人，而且临床观察到一剂已经足够清除CD20阳性B淋巴细胞，所以，针对非肿瘤病人是否可以采用单剂治疗，也进行了一些相关的临床实验。 
经过总结说明，该药对儿童的缓解率偏高，但持续时间较短，病人在小于6个月的期间内容易复发。该药对所有的病起效率非常快，副作用很少。且年长儿和年幼儿的效果持续时间和毒副作用没有差别，这些病人呢，在切脾失败后，使用该药依然有效，它的位置可以放在切脾之前，而且认为单剂使用等于标准使用，所以它在儿童病人中较适合使用，但目前尚缺乏比较明确的预测指标。 
5、慢性难治性ITP的治疗策略 
在ITP的病人中，20-30%为慢性难治性的ITP，5%左右的患者属于重性难治性，在临床治疗中非常棘手。 
对此的治疗原则，首先一定要强调个体化，观察为主，不要过度治疗，需要在综合权衡治疗的风险及副作用的前提下积极提高PLT。治疗原则，主要是要保持血液安全的凝血状态，改善患者生存状态，而并非达到治愈。在明显出血时（如经血增加、鼻出血时间延长），可进行一线治疗，并加用二线治疗。若血小板大于2万，认为是较安全的水平，在无特殊情况下可以进行观察和等待。且认为这种慢性病人在儿童期，每年缓解率约为50%，所以不建议过度或过强的治疗。
目前，已有各种各样的治疗策略，包括标准的、第二步的、二线的、三线的治疗等等，但使用时机及方法说法却不一致。
当面对慢性难治性病人，出现严重出血或需要治疗的血小板减少，在提高血小板数量时，可以重新使用一线治疗，再应用激素IVIG，或者抗激素治疗。对激素治疗逐渐失效病人，除一线治疗外，还包括切脾和Anti-CD20的使用。 
对于对一线治疗、美罗华和切脾均无效的患者，医生（尤其是儿童医生），治疗方案的选择非常困难，如下表所示，包括硫唑嘌呤、环磷酰胺等药物在内的激素使用率、有效率低，而且副作用多，需慎重选择。
 
以下具体介绍几种常用药物的使用。达那唑、雄激素，它能够刺激骨髓、使血小板增生，刺激血小板生成，但减量时容易复发，对儿童不太适合使用，尤其影响青春期的骨骼的发育，且造成青春期女性免疫性Pt减少，产生不能控制的经血，因此对儿童病人不建议使用此药。硫唑嘌呤，其有效率较低，反应率差，且需要长期口服，远期服用具有致癌、导致中性粒细胞减少等副作用，所以不建议使用。环孢菌素，目前认为在儿童病人中有40%的反应率，但具有一定的副作用，包括高血压、严重感染、肾毒性等，在与激素合用时，要注意卡式胃囊虫感染的可能性。脉冲式激素，目前地塞米松较推崇这种用药方式，对于儿童呢，它的副作用过大，有效性和持续性并不很确定，因此，这种脉冲式大剂量地塞米松的应用在儿童不太强调。其他的一些单抗的、特殊的药物治疗，对于儿童疗效不确定，应慎用。
近年来，幽门螺旋杆菌感染致病源与引起慢性ITP的致病源的关系，受到广泛关注，如日本和意大利的部分学者认为幽门螺旋杆菌感染致病源与慢性ITP是明显相关的；但另一部分研究的意见相反，认为螺旋杆菌治疗对治疗慢性ITP没有什么用处。这个问题在儿童只有有限的几篇报道。2007年，荷兰进行了一个相关的、前瞻性报道，进行0到16岁的小样本病人的观察，共有47名病人，其中3名病人为Hp感染，接受三联治疗，两名达到了PR，一名达到了CR，因此，认为螺旋杆菌治疗对慢性ITP有效，但由于病例数太少，不能确证。另外，2008年，意大利也报道了相关研究，在3例经过了Hp的抗感染治疗病人中，有3例有治疗反应，但2例复发，同时Hp阴性组也有2例病人自发缓解，因此，对于治疗反应或自发缓解的界定，无法区分解释。另外，来自于2008年的另一组报道，认为螺旋杆菌治疗对慢性ITP是无效的。
总之，儿童IPT过程和成人的临床表现不尽相同，Hp的致病角色也不明显，不同的遗传因素、不同的地区流传性带来的差异，将决定治疗是否有效，目前尚不能肯定。 
此外，目前临床中有一种新药——促进血小板生成药TPO，或称为血小板生成因子，包括两种制剂，一种为皮下注射剂，给药时1到3ug/kg每周，一共六周，经过成人的治疗实验，发现有些病人的确在治疗过程中有反应，且无过多副作用，被作为慢性难治性治疗的新药推出，但实验刚开始，尚无相关文献的报道；另有一类TPO类口服制剂，它被认为有80%的治疗反应率、非常低的副作用，但实验结论还没有报道。
最后，对于以上措施均无效的慢性难治性病人，可尝试进行自体干细胞移植，但代价较大，国外仅在成人中应用，被作为慢性难治性ITP的保留治疗方法，尚未对儿童使用。 
6、治疗急症出血 
对于急症出血病人，一定要收住院，进行多药治疗，其首要目的要迅速提高血小板，使出血部位迅速止血，达到治疗有效性。同时要实施输血，并加大量的IVIG、激素，共同治疗。若出血严重，可使用一些旁路途径，如因子VII，重组因子VII进行治疗或使用抗纤溶酶药同时治疗，可作为针对急症状颅内出血，或消化道出血的ITP病人的继续治疗，以避免死亡。
综上所述，对于所有的ITP病人，除血小板数量外，医务工作者需要综合考虑多种因素，包括出血位置、出血时间、出血严重度，以及患者的自然病史、经济情况、不同的诊疗情况、药物副作用等，使病人生活质量受到广泛的重视。下表为一些ITP相关的网站，其中资料可供临床诊治及基础研究参考。 
 
未来在治疗ITP方面，有很多发展前景，但首先要安全，其次是有效，其方向可能集中于免疫靶向治疗和减少免疫治疗毒副作用两方面。
  

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