血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种罕见的、严重的血栓性微血管病，以中重度血小板减少、微血管病性溶血性贫血(MAHA)、局部缺血和广泛的器官损伤(尤其是大脑和心脏)为特征1，主要由血管性血友病因子(VWF)裂解酶(也称为ADAMTS13)的严重缺乏引起。

根据ADAMTS13缺乏的机制不同，TTP可分为免疫性TTP(iTTP)和遗传性TTP(cTTP)。其中，iTTP占大多数，曾称为获得性TTP(aTTP)2。iTTP是较为常见的临床类型，约占TTP总例数的95%;cTTP较为少见，仅占总例数的5%，但在儿童和孕妇患者中，cTTP却占到25%～50%1。

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疾病机制：TTP发病的原因和机理

VWF是一种血浆糖蛋白，由内皮细胞合成并分泌至血浆，在血小板被募集到血管损伤部位中起关键作用。在VWF分子内，A1结构域通过与血小板膜糖蛋白Ibα(GPIbα)相互结合参与血小板粘附，A2结构域中含有ADAMTS13裂解位点。在循环中，VWF以球状形式存在，屏蔽A1和A2结构域，防止其与血小板发生不必要的结合。血管内皮损伤后，局部剪切力诱导VWF构象变化，暴露出A1和A2结构域，从球状变为细长状活化形式。

在正常生理状态下，ADAMTS13能够与VWF结合，裂解A2结构域特定肽键，从而将超大VWF多聚体裂解为分子量较小的VWF多聚体，可阻止超大多聚体(>20,000 kDa)积聚。

图1 正常生理状态下血流情况

而在TTP患者中，由于缺乏功能性ADAMTS13(先天性缺陷或特异性自身抗体抑制)，血浆中的超大VWF不能被正常剪切，在血液中过多募集血小板，并在微小动脉内形成聚集物，从而导致微血管血栓的形成及相关脏器损害3,4。

图2 TTP的病理生理学

cTTP的发病原因是ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病，cTTP呈常染色体隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。iTTP的发病原因是患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性(中和抗体)或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因(即原发性)，也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。

疾病负担：TTP现状和临床表现

国外资料显示，TTP年发病率为2～6/百万，女性与男性之比约为2∶1，高峰发病年龄为30～50岁，但部分cTTP患者在新生儿期即可发病。多数TTP患者发病急骤、病情危重，少数患者发病隐匿、临床表现不典型。炎症、感染、妊娠等是诱发TTP常见的原因，女性cTTP患者常在妊娠早期出现疾病发作。作为威胁生命的急重症，提高对该疾病的意识、早期诊断和足够强度的治疗是挽救患者生命的关键1。

TTP典型临床表现如图3所示：①出血：以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血;②MAHA：多为轻、中度贫血，可伴黄疸;③神经精神症状：表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点;④肾脏损害：可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐轻度升高;⑤发热(>37.5℃);⑥胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤的临床表现。

图3 TTP典型临床表现

疾病诊断：TTP如何诊断?

临床上完全符合TTP典型“五联征”(微血管病性溶血性贫血[MAHA]、血小板减少、神经精神症状、肾损害与发热)的患者相对少见，以MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”为多见。由于部分TTP患者神经精神症状不显著，建议如发现MAHA和血小板减少时，就要高度警惕TTP可能，及时进行相关实验室检查和全面临床评估1。

实验室检查

血常规及血涂片检查

不同程度贫血，外周血涂片可见破碎红细胞(>1%)，网织红细胞比例大多增高;血小板计数显著降低(多低于20×109/L)，且动态下降较显著。

血生化检查

主要有血胆红素升高，以间接胆红素升高为主;血清乳酸脱氢酶(LDH)明显升高;血尿素氮及肌酐不同程度升高，肌钙蛋白T水平升高见于心肌受损者。

血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定

TTP患者血浆ADAMTS13活性显著降低(<10%);iTTP患者ADAMTS13活性显著降低且检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体;cTTP患者不存在ADAMTS13抑制物或IgG抗体，基因测序有助于鉴别诊断。

凝血检查

活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。

溶血相关检查

红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，但在部分继发于免疫性疾病的患者中可为阳性;血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降。

ADAMTS13基因检测

对怀疑为cTTP的患者可进行ADAMTS13基因突变检测，有助于确立诊断及遗传咨询。

其他

乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)病毒血清学检查，甲状腺功能，抗核抗体谱，狼疮抗凝物，抗磷脂抗体、颅脑CT、磁共振成像(MRI)检查及脑电图。

临床诊断

具备TTP临床表现

常有MAHA和血小板减少，并非所有患者均具备所谓的“三联征”或“五联征”，临床上需仔细分析病情、寻找病因。

典型的血细胞变化和血生化改变

贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片>1%;血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。

血浆ADAMTS13活性显著降低(<10%)

iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。

在鉴别诊断中排除其他疾病和状况

排除溶血尿毒综合征(HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、HELLP综合征、Evans综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。

临床表现典型的患者诊断不难，但多数患者临床表现存在明显个体差异，部分患者临床表现不具特征性，需结合多方面资料综合判断，在鉴别诊断中排除其他疾病和状况。

诊断流程及处理原则

对初发患者应全面收集临床资料，对疑似患者需进行TTP发病危险度评估，多部指南推荐使用PLASMIC评分系统(表1)：积分0～4分为低危，TTP预测效率<5%;积分5分为中危，预测效率5%～25%;积分6～7分为高危，预测效率60%～80%。临床验证发现评分为高危者诊断TTP的敏感性为81.7%、特异性71.4%1。

表1 用于评估血栓性血小板减少性紫癜(TTP)发病危险度的PLASMIC评分表1

对临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定，不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。如后续检测报告血浆ADAMTS13活性<10%正常混合血浆活性，即可诊断TTP;血浆ADAMTS13活性>20%者可基本排除TTP;血浆ADAMTS13活性10%～20%并不能完全排除TTP，需根据临床判断及密切随访。

图4 TTP诊断流程图1

小结

综上所述，TTP的诊断有赖于临床资料和实验室检查的综合分析，ADAMTS13的活性、抑制物及IgG抗体的测定具有重要的早期诊断和鉴别诊断价值。

TTP的诊治探索从未终止，随着对TTP发病过程和机制的深入了解以及新药的上市，相信未来对于TTP会有更多有效的诊疗手段，能使更多TTP患者获益。