获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)是一种罕见的免疫介导的血栓性微血管病，经过血浆置换治疗(TPE)和免疫抑制治疗，其急性死亡率仍为8%-20%。高达42%的患者会发展为难治性疾病，并可能导致不良的预后。因此，仍需有针对性的速效治疗来预防不良预后和早期死亡。Caplacizumab是一种人源化双价抗血管性血友病因子(vWF)纳米抗体，可阻断vWF多聚体与血小板之间的相互作用。

TITAN 2期研究评估了caplacizumab对aTTP患者的疗效和安全性，患者在血浆置换期间和30天之后被随机分配接受皮下caplacizumab(每天10mg)或安慰剂治疗。主要终点为血小板计数正常化的时间。共有75例患者接受随机分组(caplacizumab组36例，安慰剂组39例)。与安慰剂组相比，caplacizumab组患者达缓解时间显著缩短(中位时间减少39%，p=0.005)。caplacizumab组中有3例患者病情加重，安慰剂组中有11例患者病情加重。大部分出血相关的不良事件(AE)为轻至中度，caplacizumab组比安慰剂组(54% vs 38%)更常见。其他AE的发生率两组相似。

HERCULES 3期研究是一项双盲、随机、多中心对照研究，评估了caplacizumab在aTTP患者中的疗效和安全性。共145例aTTP患者在血浆置换期间随机接受caplacizumab(第一次血浆置换开始前10mg静脉注射，然后每天10mg皮下注射直到最后一次血浆置换后30天)或安慰剂治疗。主要研究终点是血小板计数正常化的时间。108例患者完成了研究。Caplacizumab组血小板计数正常化的中位时间短于安慰剂组(2.69天[95%CI：1.89-2.83] vs 2.88天[95%CI：2.68-3.56]，P=0.01)。最常见的AE是粘膜与皮肤的出血，caplacizumab组65%的患者和安慰剂组48%的患者出现了粘膜皮肤出血。

在安慰剂对照的2期TITAN研究和3期HERCULES研究中均证明了Caplacizumab治疗TTP的疗效和安全性。近期，研究者对TITAN研究和HERCULES研究进行了一项综合分析，评估了caplacizumab治疗aTTP可能未被发现的疗效和安全性结果。

研究方法

除TPE和免疫抑制治疗外，参与者被随机分配接受Caplacizumab或安慰剂治疗，在TPE治疗期间、TITAN研究中TPE停止治疗30天后，以及在HERCULES研究中TPE停止治疗30天-58天后，治疗延长至多4周，以解决自身免疫性疾病(如ADAMTS13<10%)。该项综合分析包括两项研究中所有随机分配的参与者(意向治疗[ITT]人群)。

在盲法研究期间评估了血小板计数的缓解时间(主要终点)。次要终点包括器官损伤指标恢复正常的时间、TPE治疗时间、与TTP相关的死亡率、TTP复发率、≥1项治疗期间出现的重大血栓栓塞事件(MTE)发生率，在盲法治疗期间和整个研究期间TTP复发情况，以及根据国际共识定义的难治性TTP发生情况。综合安全性分析包括接受≥1剂研究药物治疗的所有参与者。

研究结果和讨论

这项对TITAN研究和HERCULES研究的220例参与者(caplacizumab组108例;安慰剂组112例)进行的综合分析，提供了关于caplacizumab有益于降低aTTP患者死亡率和难治性疾病发生率的新证据，且没有任何新的安全问题。

在治疗期间，Caplacizumab与安慰剂相比，死亡(0 vs 4;P<0.05)和难治性TTP(0 vs 8;P<0.01;见表1)的患者人数均显著减少(死亡时间从治疗开始后的7到11天不等)。Caplacizumab组和安慰剂组各有1例患者在治疗期之外死亡。研究者认为所有死亡均与TTP有关。

表1 ITT人群的综合疗效终点

一项真实世界研究显示，与历史队列相比，接受一线caplacizumab、TPE和免疫抑制治疗的aTTP患者的死亡和难治性疾病的复合发生率显著降低(2.2% vs 12.2%;P=0.01)，达到了研究的主要终点。总的来说，这些数据始终突出显示了caplacizumab治疗对死亡率和难治性疾病发生率的显著影响。

与TITAN研究和HERCULES研究结果一致，caplacizumab可显着缩短血小板计数正常化的时间(HR：1.65;95%CI：1.24-2.20;P<0.001)。此外，caplacizumab显著减少了器官损伤标记物乳酸脱氢酶正常化的时间(HR：1.43;95%CI：1.04-1.96;P=0.03)，并加快了肌钙蛋白(HR：1.32;95%CI：0.86-2.04;P=0.29)和血清肌酐(HR：1.68;95%CI：0.89-3.15;P=0.14)恢复时间。在整个治疗期间，caplacizumab和安慰剂的中位TPE治疗时间减少了33.3%(分别为5.0天[1-35天]和7.5天[2-46天])。

与安慰剂相比，caplacizumab显著降低了与TTP相关的死亡、病情恶化或治疗期间出现的MTE的复合发生率(降低72.6%;P<0.001;表1)。caplacizumab与安慰剂相比，MTE的发生率降低了40.8%(7.4% vs 12.5%)。在盲法治疗期间，Caplacizumab组病情恶化的发生率降低84.0%(6 vs 39;P<0.001;表1)。

在TITAN研究和HERCULES研究中，与安慰剂组相比，Caplacizumab组的复发人数更多(14 vs 0)。13/14例患者的复发发生在停用caplacizumab的10天内，突显了持续进行caplacizumab治疗的重要性。重要的是，在综合分析的整个研究期间，caplacizumab组的总复发(恶化或复发)率降低49.4%(19 vs 39;P<0.01;表1)。

综合安全性分析共包括216例参与者(caplacizumab组为106例;安慰剂组为110例)。在Caplacizumab组和安慰剂组中，分别有40.6%(43/106)和45.5%(50/11)发生了TPE相关的治疗期间出现的不良事件(TEAE);严重的TPE相关TEAE发生率分别为3.8%(4/106)和6.4%(7/110)。出血事件是caplacizumab治疗最常见的AE。出血事件主要为粘膜皮肤出血(鼻出血和牙龈出血)，大多数为轻至中度且具有自限性。严重TEAE少见，没有发现新的安全问题。

小结

这项综合分析提供了一些重要的新见解，可补充来自HERCULES和TITAN研究的结果。Caplacizumab治疗可预防aTTP患者死亡和难治性疾病的发生，并且一般耐受性良好，AE主要表现为轻度粘膜皮肤出血。此项对大量人群进行的综合分析加上最近的真实世界研究数据进一步表明，Caplacizumab可能可以解决aTTP的严重未满足临床需求。