妊娠合并特发性血小板减少性紫癜　特发性血小板减少性紫癜(ITP)是因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合征，又称免疫性血小板减少性紫癜，是最常见的一种血小板减少性紫癜，其特点为血小板寿命缩短，骨髓巨核细胞增多，血小板更新率加速。临床上分为急性型和慢性型。急性型多见于儿童，慢性型好发于青年女性。本病不影响生育，因此合并妊娠者不少见，是产科严重并发症之一。

　　病因机制

　　(一)发病原因

　　急性型多发生于病毒感染或上呼吸道感染的恢复期，患者血清中有较高的抗病毒抗体，血小板表面相关抗体(PAIgG)明显增高。

　　慢性型发病前多无明显前驱感染史，目前认为发病是由于血小板结构抗原变化引起的自身抗体所致，80%～90%病例有血小板表面相关抗体(PAIgG、PAIgM、PA-C3。慢性型发生于育龄妇女妊娠期，并且容易复发，表明雌激素增加对血小板有吞噬和破坏作用。

　　(二)发病机制

　　急性ITP的发病机制尚未阐明，可能是由于病毒抗原吸附于血小板表面，使血小板成分的抗原性发生改变，并与由此产生的相应抗体结合，导致血小板破坏，血小板寿命缩短。严重者血小板寿命仅数小时。急性ITP患者血小板表面相关的免疫球蛋白(PAIg)常增高，这种增高多呈一过性。当血小板数开始回升时，PAIg迅速下降。另外，病毒可直接损伤血小板，使血小板破坏增加。

　　ITP患者的组织相容性抗原的研究表明，ITP尤其好发于伴有DR抗原者，HLADR4(LB4)则与治疗反应密切相关。这些患者对肾上腺皮质激素疗效欠佳，而对脾脏切除有较好的疗效。有些学者认为，ITP是某些免疫功能异常的表现。在系统性红斑狼疮(SLE)血小板减少相当普遍，7%～26%患者并发ITP。与这相反，<2%的ITP患者最终将发展演变为SLE。这些患者ACL(抗心磷脂抗体)测定往往阳性。

　　慢性ITP的发病机制也尚未完全阐明。近40多年来，对ITP血小板相关抗体的研究，证实了本病是一组与免疫有关的疾病。

　　1975年Dixon首次用定量方法检测了血小板表面的免疫球蛋白，称为血小板相关抗体(PAIg)。现已证实，80%～90%的ITP患者，PAIg值明显高于正常对照及非免疫性血小板减少性紫癜患者。PAIg的增高值与血小板数量及血小板寿命呈负相关。PAIg有PAIgG、PAIgM、PAIgA 3种类型，ITP患者以PAIgG增高为多见，可达正常的10～20倍以上。PAIg增高的原因尚不清楚，可能为非特异性的现象。目前已发现有些与血清PAIg增高的有关疾病，如肝硬化，因而认为PAIg并不是ITP的特异性相关抗体。

　　业已证实，ITP患者的补体3和4(C3、C4，也可与血小板表面的IgG结合，使血小板相关C3和C4(PAC3、PAC4)增高。

　　抗血小板抗体产生的部位主要在脾脏。ITP患者脾脏组织中的IgG量比正常对照高5～55倍。骨髓中也可以检出血小板特异性IgG。其他淋巴组织也可产生少量IgG。最近研究证实，在ITP患者中，NK细胞的数目正常，但其活性却存在着缺陷，这种缺陷与ITP患者T细胞免疫调节功能的异常一起，导致了B细胞分泌抗体，从而引起血小板的破坏。

　　目前认为破坏ITP血小板的主要器官在脾脏、肝脏和骨髓，其中脾脏破坏血小板的作用最为重要。血小板相关抗原抗体特异性结合，使血小板阻留在脾脏加速破坏。在脾脏切除后，骨髓即成为主要破坏血小板的场所。血液中抗体滴度较低时，ITP血小板很少在肝内破坏。若抗体的滴度高，血小板表面附有C3b碎片，则血小板可在肝内破坏。ITP患者血小板相关抗体的Fab片段与相关抗原结合后，抗体IgG分子的Fc片段暴露，与巨噬细胞的Fc受体结合，抗体与抗原结合过程中激活了补体，导致C3的裂解物C3b附着在血小板表面，附有C3b的血小板可与肝脏中巨噬细胞的C3b受体结合。从而引起附有IgG的血小板被吞噬和破坏，严重者可在短时间内发生血小板显著减少。

　　由于慢性ITP多见于女性，而且在青春期后、绝经期易发病，妊娠期有时复发，提示雌激素在本病发生中可能起一定作用。对小鼠的研究发现雌激素可明显刺激单核巨噬细胞系统的吞噬能力。

　　综上所述，本病的发生主要是由于患者血清中存在着免疫性抗体，使血小板存活期缩短，血小板破坏增加，血小板减少。在少数患者，巨核细胞也可能受到抗体的影响而发生量和质的改变。

　　症状体征

　　1.急性型 常见于儿童，占免疫性血小板减少病例的90%，男女发病率相近。起病前1～3周84%的病例有呼吸道感染或其他病毒感染史，因此秋冬季发病最多。起病急，可有发热、畏寒，突然发生广泛而严重的皮肤黏膜紫癜，甚至大片瘀斑或血肿。皮肤瘀点多为全身性，以下肢为多，分布均匀。黏膜出血多见于鼻、齿龈，口腔可有血疱。胃肠道及泌尿道出血并不多见，颅内出血少见，但有生命危险。脾脏常不肿大。血小板显著减少，病程多为自限性，80%以上病人可自行缓解。平均病程4～6周，少数可迁延半年或数年以上转为慢性。急性型占成人ITP不到10%。

　　2.慢性型 常见于年轻女性，女性为男性的3～4倍，起病缓慢或隐袭，症状较轻。出血常反复发作，每次出血可持续数天至数月。出血程度与血小板计数有关，血小板数>50×109/L，常为损伤后出血，血小板数(10～50)×109/L可有不同程度的自发性出血，血小板数<10×109/L常有严重出血。皮肤紫癜以下肢远端多见，可有鼻、齿龈及口腔黏膜出血，女性月经过多有时是唯一症状，也有颅内出血引起死亡者。本型自发性缓解少。病人除出血症状外全身情况良好，少数因反复发作可引起贫血或轻度脾脏肿大。如有明显脾大，要除外继发性血小板减少的可能性。

　　临床上根据本病的出血症状、血小板减少、出血时间延长、体检脾脏不肿大、骨髓巨核细胞增多、成熟障碍、抗小板抗体增高，排除继发性血小板减少，为本病的主要诊断标准。1986年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准为：

　　1.多次化验检查血小板减少。

　　2.脾脏不增大或轻度增大。

　　3.骨髓检查巨核细胞增多或正常，有成熟障碍。

　　4.具备下列5项中任何一项者

　　(1)泼尼松治疗有效。

　　(2)切脾治疗有效。

　　(3)血小板相关IgG增多。

　　(4)血小板相关C3增多。

　　(5)血小板寿命测定缩短。

　　检查化验

　　1.血小板计数 急性型常<20×109/L，慢性型多在(30～80)×109/L。由于血小板减少，故出血时间延长，血块收缩不良，束臂试验阳性。除大量出血外，一般无明显贫血及白细胞减少。

　　2.血小板形态及功能 外周血小板形态可有改变，如体积增大，形态特殊，颗粒减少，染色过深。周围血中巨大血小板为一些较幼稚的血小板，它反映了血小板更新加速。

　　3.骨髓检查 骨髓巨核细胞数正常或增多。急性型者幼稚巨核细胞增多，但产生血小板的巨核细胞均明显减少。慢性型者巨核细胞多显著增多，但胞质中颗粒减少，嗜碱性较强，产生血小板的巨核细胞明显减少或缺如，胞质中出现空泡变性。在少数病程较长的难治性ITP患者，骨髓中巨核细胞可减少。

　　4.血小板抗体 急性型的血小板表面相关抗体(PAIgG)比慢性型者高，其升高为暂时性。在血小板上升前PAIgG已迅速下降，甚至恢复正常。缓解期病人，持续高水平PAIgG，提示血小板代偿性破坏，病人易复发。切脾后PAIgG降至正常。如仍然升高，则表示抗体在肝脏产生，或有副脾存在。一般而言，PAIgG高低和血小板计数相关，但有假阳性或假阴性。

　　根据病情，临床表现、症状、体征选择B超、X线、CT、MRI、肝肾功能检查。

　　鉴别诊断

　　由于血小板减少的原因很多，慢性ITP须与其他原因引起的慢性血小板减少相鉴别，如肿瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、Evans综合征等。后者一般有原发病或明显的致病因素，并有相应的临床和检验特点：

　　1.系统性红斑狼疮血小板减少 系统性红斑狼疮常常伴发红细胞和白细胞减少，其中有14%～26%病例伴发血小板和巨核细胞减少，大多是由免疫异常所致。特发性血小板减少性紫癜可作为SLE的前驱症状，一定阶段后即呈现典型的SLE表现。应用51Cr标记血小板以测定其寿命，肯定为破坏过多。血小板破坏原因与血清内存在抗血小板抗体有关。SLE合并血小板减少的治疗同慢性原发性血小板减少性紫癜。有人认为切脾能促使潜在SLE的发生，但多数学者不同意。

　　2.无巨核细胞性血小板减少性紫癜 再生障碍性贫血，维生素B12、叶酸缺乏所引起的巨细胞性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿后期，恶性肿瘤髓内浸润。在这些患者，血小板减少，巨核细胞减少，少数虽可增多，但血小板寿命正常。

　　3.微血管病使血小板破坏加快，导致血小板减少 见于各种原因所引起的小血管炎，海绵状血管瘤，及人工心脏瓣膜综合征，严重感染等。在这些疾病中，血小板减少常伴红细胞破坏所致贫血。此外，尚有原发病或病因的表现。

　　4.脾功能亢进 脾亢使血小板在脾内阻留和破坏增多，引起血小板减少。除有脾大及血小板减少外，尚有白细胞减少及贫血，且有引起脾功能亢进的原发病如肝硬化、疟疾等。

　　5.Evans综合征 这是ITP伴免疫性溶血性贫血的一种综合征，可以是原发性或继发性，临床上除有血小板减少所引起的出血症状外，尚有黄疸、贫血等征象，Coomb’s试验常(+)。

　　6.血栓性血小板减少性紫癜 临床少见，其特点为：

　　(1)微血管病性溶血性贫血。

　　(2)血小板减少性紫癜。

　　(3)神经系统症状。

　　任何年龄都可发生，起病常较急，有发热、出血症状，起病后有神经系统症状，表现为意识障碍、神志模糊、半身麻木、失语、抽搐等，肾脏病变表现为蛋白尿、镜下血尿，可发生黄疸，有不同程度贫血。实验室检查：血小板计数下降，血红蛋白不同程度下降，血象中出现大量破碎和畸形红细胞;骨髓检查示红系增生，巨核细胞数正常或增多;一般无播散性血管内凝血的典型实验室检查改变。

　　并发症

　　急性ITP患者并发颅内出血者有3%～4%、因颅内出血死亡者占1%。

　　预防保健

　　增强体质，加强锻炼，防止细菌及病毒感染。

　　治疗

　　(一)治疗

　　1.急性ITP 由于80%以上患者可自行恢复，故有人主张在急性感染后发病，出血轻微者可仔细观察。鉴于1%患儿可死于颅内出血，多数人推荐在血小板严重减少病例，于短期内给予泼尼松治疗，每天1～3mg/kg，可使血小板迅速上升。

　　2.慢性ITP 慢性型患者常呈间歇性反复发作。各种感染可加重血小板破坏，使外周血小板计数进一步降低，出血症状加剧，故慢性型ITP患者应注意预防感染。

　　(1)一般支持疗法：对隐性出血严重者，应注意休息，防止各种创伤及颅内出血。可用一般止血药如卡巴克络(安络血)、氨甲环酸(止血环酸)、巴曲酶(立止血)等。出血严重时可输新鲜血。应在采血后6h内输入为宜，可保持80%～90%的血小板活力，而采血后24h者，其活力明显下降，一般不宜采用。

　　(2)糖皮质激素为治疗ITP的主要药物，可选泼尼松或相应剂量的其他激素。据报道，激素可使10%～15%的病例得到缓解。原则上激素对ITP的疗效要达到血小板升至100×109/L以上，但在实践中通常以血小板升至50×109/L以上，出血症状改善，为不需要长期大剂量激素治疗的临床指标，上述指标稳定3个月以上为临床治疗有效。

　　难治病例，泼尼松首次应用的剂量为1～1.25mg/kg。依据临床大量资料，认为ITP患者血小板数的恢复程度与泼尼松每天剂量的大小有一定关系。剂量在20mg以下者疗效为45%，剂量在21～39mg者为62%，剂量超过40mg以上者为76%。依据泼尼松治疗的临床疗效指标，一般泼尼松1～3天内即开始有所好转，至5～10天可出现明显效果。大剂量泼尼松治疗，一般不宜超过10天，如果治疗10天而疗效仍不理想，即使再延长大剂量治疗的时间也不一定有更好的效果。

　　激素对ITP的疗效，认为与患者年龄及性别无关，而与治疗是否及时有关。多数人认为治疗愈早，完全缓解率愈高，病程在3个月以内治疗者，缓解率(完全缓解与部分缓解)为50%～80%，病程在1年左右者为60%，病程超过4年者大多无效。临床上曾见少数病例经泼尼松治疗半年以上仍未达到缓解，停药后9～12个月血小板可逐渐自行升至100×109/L以上，其机制不明。

　　(3)脾切除：是治疗本病较为有效的方法之一。脾切除的适应证以临床病情为依据，一般为慢性ITP经激素治疗6个月以上无效者，然而脾切除可明显增加流产、早产、胎儿死亡的发生率。若不是病情严重，其他治疗方法无效，一般应尽量避免在孕期手术。

　　(4)免疫抑制疗法：慢性ITP经激素和脾切除后无效或不宜用激素和(或)脾切除者，可考虑用免疫抑制剂，主要有长春新碱、硫唑嘌呤和环磷酰胺等。原则上孕期不用，因此类药物有毒性和致畸作用。

　　(5)达那唑：为雄性激素的衍生物，对其他疗法疗效不佳者，有10%～60%的病例可获满意效果。剂量为0.1～0.2g，2～4次/d。血小板一般在用药后2～6周有所回升，治疗可维持2～13个月。在治疗过程中可以不用小剂量激素，但妊娠期不宜应用。

　　(6)大剂量免疫球蛋白：静脉输注大剂量免疫球蛋白，可阻滞单核巨噬细胞系统的Fc受体与血小板结合，同时单分子的IgG与母体内的PAIgG拮抗，减少PAIgG进入胎儿血循环，故妊娠期任何阶段给予大剂量静滴免疫球蛋白都可提高母体内的血小板数。给孕妇多次应用，能有效地提高胎儿血小板数并防止颅内出血，尤其是产前1～2周给予静脉滴注免疫球蛋白，孕妇多可承受阴道分娩，即使剖宫产也相对安全，新生儿血小板减少症的严重程度也有所减轻。常用量为每天400mg/kg，静滴，连用5天。一般1～2天即可见效，但效果不持久，费用昂贵。

　　(7)中成药治疗：如氨肽素，每次1g，3次/d口服，用4～6周。适于妊娠期应用。

　　3.产科管理

　　(1)面对ITP的孕妇，临床医师首先要解决的问题是终止妊娠还是继续妊娠。当ITP发生在妊娠前，且妊娠期未获缓解，病情趋向恶化者，以及重症ITP，妊娠的最初就需要使用激素治疗者，应考虑终止妊娠。如决定孕期继续妊娠，治疗原则与单纯ITP相同，要保证胎儿正常发育。

　　(2)分娩前的处理：分娩前应做好充分止血的预防措施。对于血小板数低于50×109/L的孕妇，分娩前2周应加大激素的用量，泼尼松40～60mg/d，分娩前3天可用氢化可的松或琥珀酸氢化可的松静滴200～300mg/d，一般不会影响分娩及产褥期的安全性。有皮肤黏膜出血的孕妇，产前应充分补充血小板，使血小板计数升高至(50～80)×109/L以上。输注浓缩血小板悬液是提高血小板的有效方法，一般第1次输注6～12U(国内单位)。理论上人体内血小板生存时间为7～11天，在体外条件下，血小板生存时间明显缩短，仅数小时至3天。故第1次输注后，于第3h及24h复查外周血血小板数，依据其数量调整血小板悬液的输注量，达到以上要求的血小板水平，以防止分娩时出血的危险。必要时可静滴免疫球蛋白，可取得良好效果，血小板上升可维持2周。

　　(3)分娩期的处理：

　　①分娩方式的选择：A.不需激素治疗，且血小板>50×109/L者，尽量采取经阴道分娩。B.需激素治疗且血小板数<50×109/L者，应选择剖宫产。剖宫产术时输注血小板6～10U或新鲜血600～800ml，防止孕妇分娩时屏气发生颅内出血及避免产道严重损伤，难以缝合止血。术时应对手术行彻底止血。C.有产科合并症或手术指征时，应及时行剖宫产术。

　　②分娩时处理：A.控制产程不宜过长，尤应缩短第2产程，产妇不宜屏气，可用低位产钳助产。B.防止产后出血，胎儿娩出后立即给予缩宫素(催产素)20U稀释于葡萄糖液10ml静注，随后用20U缩宫素(催产素)加入500ml液体中静脉滴注，维持8～12h，以加强子宫的收缩力，防止产后出血。C.仔细检查阴道及缝合切口，产后观察阴道出血量、宫缩情况及有无血肿发生。

　　③产褥期的处理：A.应用广谱抗生素预防感染。B.为预防采用激素治疗伤口愈合不良，可于产后给10%硫酸锌溶液10ml，3次/d口服，以促进伤口愈合。C.产后不宜哺乳。D.不宜采用置宫内节育环避孕。E.定期复查血常规及血小板数。

　　④新生儿处理：A.新生儿娩出立即测脐血血小板计数，新生儿血小板可有暂时性下降。B.1周内隔天复查血小板，如发现血小板下降或出现紫癜，可用泼尼松2.5mg，3次/d，共7天，以后改半量维持1周。

　　(二)预后

　　妊娠与疾病的相互影响：

　　1.ITP对妊娠的影响 ITP对妊娠的影响主要是出血问题。由于孕妇体内血小板数降低，在分娩第2产程中用力屏气易引起产妇颅内出血;产后可致产道伤口出血不止，血肿形成。因子宫收缩无力所致的大出血少见，这是由于胎儿娩出后，子宫收缩强烈，压迫子宫肌纤维间开放的血窦，使之关闭而止血，所以ITP孕妇产后子宫出血量常在正常范围。据统计本病的自发性流产较正常孕妇高2倍，主要取决于周围血中血小板计数和临床出血倾向。如血小板计数明显减少(<30×109/L)，临床出血倾向严重，则自发性流产或不得已而终止妊娠率高，并有发生死胎的报告。国外资料报告ITP患者妊娠期间，如不予治疗，流产发生率为7%～23%，孕妇死亡率7%～11%，胎儿死亡率26.5%，但未见畸形报告。大多数人认为，如ITP发生在妊娠前，在妊娠初期病情已缓解，或妊娠中发生ITP，但病情不严重，都可以继续妊娠至足月分娩。

　　2.妊娠对ITP的影响 妊娠是否会使ITP恶化，文献报道不一，有报道1/44例在妊娠期恶化。也有报道11/34例ITP缓解期患者，怀孕后病情加重。6/7例原处于未缓解的患者，怀孕后病情恶化。

　　妊娠使ITP患者出血的机会增多。但一般认为妊娠本身并不影响其病程及预后。故妊娠合并ITP者，一般不必终止妊娠，可在内科监护、治疗至足月分娩。

　　3.ITP对围生儿的影响 由于抗血小板抗体可以通过胎盘屏障，进入胎儿血循环，破坏胎儿的血小板，致新生儿血小板减少性紫癜，严重者因颅内出血可危及生命。幸而，新生儿血小板减少为暂时性，随着体内抗体的消失可逐渐恢复正常，多数于出生后1个月，偶可持续4～6个月才达正常。一般不需特殊处理。

　　新生儿发生血小板减少的机会与母体的血小板数多少有关，若母体血小板数少于100×109/L，则70%～80%新生儿患病。